Epcoritamab in pazienti con linfoma a zona marginale di nuova diagnosi (MZL)

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. In grado e disposto a firmare il modulo di consenso informato (ICF).
3. Capacità di conformarsi al protocollo di prova.
4. Linfoma della zona marginale istologicamente confermata (MZL) del linfoma della zona marginale extranodale (EMZL), linfoma della zona marginale nodale (NMZL) e sottotipi di linfoma marginale splenico (SMZL) sottotipi che presentano la malattia in stadio I-IV.

5. Partecipanti precedentemente non trattati.

   1. I partecipanti con EMZL gastrico H. pylori-positivi che hanno ricevuto un trattamento iniziale con antibiotici attualmente accettati possono essere considerati ammissibili se, dopo il regime antibiotico, il partecipante ha confermato istologicamente MZL.
   2. I partecipanti che sono stati precedentemente trattati con terapia localizzata (EG, radiazioni o chirurgia) e non hanno mai ricevuto terapia sistemica e presenti con malattia ricorrente sono ammissibili alla conferma istologica di MZL.

6. Linfadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasie linfoide extranodale (definita come la presenza di lesione ≥1 che misura> 1,5 cm nel diametro più lungo (LDI) e ≥1,0 ​​cm nel diametro perpendicolare più lungo come valutato da PE/CT, CT o MRI, specialmente in Siti extranodali, per criteri di risposta per i linfomi (Cheson, et al., 2014). L'imaging deve essere condotto entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia.

   1. I partecipanti con EMZL della pelle che non soddisfano i criteri di malattia misurabile radiograficamente descritti nel presente documento sono ammissibili alla partecipazione a condizione che le misure di lesione cutanea ≥1,5 cm di diametro per misura a nastro ed siano documentate per foto o ci sono ≥2 lesioni cutanee che misurano> 1 cm di diametro di diametro di diametro di diametro di diametro Sul corpo che non può essere incorporato in un campo di radiazioni e almeno uno di essi è istologicamente confermato come MZL.
   2. I partecipanti con EMZL gastrici sono stati confermati e hanno bisogno di terapia ma non hanno una malattia misurabile e in cui la risposta al trattamento può essere valutata mediante più biopsie gastriche casuali per gruppo di linfomi de l'adulto (gela) (Ruskoné Fourmestraux, et al ., 2011).
   3. I partecipanti a EMZL congiuntivale che non soddisfano i criteri di malattia misurabili radiograficamente descritti nel presente documento sono ammissibili alla partecipazione a condizione che le misure di lesione congiuntivale ≥1 cm di diametro per misura a nastro ed siano documentate da foto o ci sono più lesioni congiuntiva essere trattato mediante radiazioni a causa di precedenti radioterapia, controindicazioni alle radiazioni e rifiuto del paziente di ricevere radioterapia. Almeno una di queste lesioni deve essere istologicamente confermata come MZL.
   4. I partecipanti con MZL splenico che non soddisfano i criteri di malattia misurabili radiograficamente descritti nel presente documento sono ammissibili alla partecipazione a condizione che l'infiltrazione di MZL del midollo osseo (BM) sia istologicamente confermata.

7. Ai partecipanti verrà chiesto di fornire un linfonodo o una biopsia tissutale dal più recente tessuto d'archivio disponibile o sottoporsi a un linfonodo incisionale o escissionale o biopsia tissutale, ma questo non è un criterio di esclusione.

   UN. I partecipanti con MZL splenico che non hanno un tumore alla biopsia o un campione di tessuto tumorale d'archivio sono ammissibili alla partecipazione a condizione che il partecipante sia disposto a sottoporsi a una biopsia BM o fornisce una biopsia BM d'archivio che è stata ottenuta prima della data della prima dose di studio dello studio ; Il campione BM deve mostrare l'infiltrazione istologicamente confermata di MZL

8. Il partecipante dovrebbe avere almeno uno dei seguenti criteri per l'inizio del trattamento:

   • Funzione di organi extranodali minacciata, in particolare per MZL extranodale
   • Coinvolgimento di ≥3 siti nodali, ciascuno con diametro di ≥3 cm
   • Qualsiasi massa tumorale nodale o extranodale con un diametro di ≥5 cm
   • Sintomi B (febbre ≥38 gradi Celsius di eziologia poco chiara, sudorazioni notturne, perdita di peso> 10% entro i 6 mesi precedenti) o altri sintomi attribuiti a malattie o coinvolgimento specifico degli organi.
   • Rischio di sintomi di compressione locali che possono provocare un compromesso degli organi
   • Splenomegalia> 13 cm o lesione splenica senza splenomegalia e necessita di trattamenti (ad esempio sintomi, citopenie [emoglobina (HGB) <10 g/dl e conta piastrinica ≤ 80 × 10^9 piastrine/l attribuibili a infiltrazione di marchio osseo del linfoma, brividi o autoimmunity ],> 5.000 cellule di linfoma/mm3).
   • Funzione di organi minacciata, specialmente per MZL extranodale
   • Leucopenia attribuita a MZL (leucociti <1.000 cellule/mm3)
   • Leucemia (> 5.000 cellule di linfoma/mm3)
   • Requisito per il supporto trasfusionale o fattore di crescita attribuito al linfoma
   • Coinvolgimento di 2 o più siti extranodali, con tumore/lesione in ciascun sito extranodale ≥1 cm
9. Aspettativa di vita> 3 mesi.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato di performance da 0 a 2.

11. Funzione ematologica, epatica e renale adeguata testata entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia (i valori non devono essere raggiunti con fattori di crescita):

    1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9 cellule/L.
    2. Emoglobina ≥8,0 g/dl.
    3. Conteggio piastrinico ≥50 × 10^9 piastrine/l.
    4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore del normale (ULN) a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o all'origine non epatica o al coinvolgimento del linfoma del fegato e della bilirubina totale se ≤5 x Uln.
    5. Alanina transaminasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 × ULN o ≤5 × Uln in presenza di coinvolgimento epatico da parte del linfoma.

    6. Creatinina entro i normali limiti istituzionali, o

       • Clearance di creatinina calcolata ≥35 ml/min dall'equazione di Cockcroft-Gault (Cockcroft, 1976)
       • Tasso di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) ≥30 ml/min/1,73 M2 usando la modifica della dieta nella formula della malattia renale per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale (a meno che non sia dovuto al linfoma)
12. Disponibilità a evitare la gravidanza durante il processo e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento del processo. Per ulteriori informazioni sulla contraccezione, consultare la Sezione 5.12.

Criteri di esclusione:

1. Prove della trasformazione di DLBCL. I partecipanti con prove presuntive di trasformazione basate sulla valutazione clinica di fattori come, ma non limitati all'aumento del lattato deidrogenasi (LDH), devono essere esclusi la malattia in rapida evoluzione, o frequenti b-sintomi per una malattia più aggressiva, come dlbcl.
2. Storia del linfoma del sistema nervoso centrale (primario o metastatico) o la malattia leptomeningea. I partecipanti con MZL durale sono idonei.
3. Terapia antitumorale simultanea o precedente (EG, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia studiata o embolizzazione tumorale).

4. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici, inclusi, ma non limitato a, prednisone (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti di fattore di necrosi anti-tumore entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.

   1. Sono consentiti gli steroidi utilizzati per il trattamento di allergia o altre condizioni sottostanti, ma non gli steroidi hanno iniziato a trattare il linfoma. I partecipanti che ricevono corticosteroidi devono essere a livello di dose ≤20 mg/giorno entro 7 giorni dalla somministrazione di interventi di prova.
   2. È consentito l'uso di corticosteroidi inalati
   3. È consentito l'uso di mineralocorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
   4. È consentita una singola dose di desametasone per nausea o sintomi B
   5. Trattamento antibiotico di EMZL gastrico H. pylori-positivo
5. Trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di cellule staminali autologhe o terapia con cellule T CAR (CAR) per qualsiasi indicazione
6. Innesto attivo contro malattia ospite.
7. Recupero inadeguato dalla tossicità e/o dalle complicanze da un intervento chirurgico importante prima di iniziare la terapia.
8. Altre altra malignità attuale o precedente entro 3 anni dall'ingresso di sperimentazione, ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose, carcinoma della vescica superficiale, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altre tumori non invasivi o indolenti.
9. Condizioni mediche simultanee e incontrollate significative, tra cui, ma non limitate a, renali, epatiche, ematologiche, gastrointestinali (GI), endocrina, polmonare, neurologica, cerebrale o psichiatrica.
10. Malattia infettiva attiva cronica o attuale (compresa la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus (COV) 2 (SARS-CoV-2)) che richiede antibiotici sistemici, antifungini o trattamenti antivirali o qualsiasi episodio importante di infezione che richiede un trattamento con antibiotici IV entro 4 settimane di giorno 1 del ciclo 1.

11. L'esposizione a un vaccino vive entro 30 giorni dall'amministrazione o dall'anticipazione che sarà richiesto un vaccino attento dal vivo durante lo studio.

    1. Durante la stagione dell'influenza possono essere somministrate vaccinazioni influenzali inattivate.
    2. È consentito un vaccino per la malattia del coronavirus approvato 2019 (Covid-19) (acido ribonucleico di messaggero (mRNA), virus inattivato e vaccini vettoriali virali carenti di replica).
12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana conosciuta (HIV) o positività all'immuno -test. Nota: il test di screening dell'HIV è facoltativo
13. Storia del trapianto di organi solidi
14. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati, chimerici o murini (MAB)
15. Ipersensibilità nota ai biofarmaceutici prodotti nelle cellule di ovaio del criceto cinese (CHO) o in qualsiasi componente dell'epcoritamab, lenalidomide o formulazione talidomide, incluso il mannitolo.
16. Malattia cardiovascolare significativa (es., Classe III o IV Classe di Associazione cardiaca di New York o malattia cardiaca, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmia instabile o angina instabile) o significative malattie polmonari (come malattie polmonari ostruttive o storia del broncospasmo)
17. Infezione da virus Epstein-Barr (EBV) attivo cronico noto o sospetto
18. Storia conosciuta o sospetta di linfotiocitosi linfofagocitica (HLH)
19. Storia della leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

20. Infezione da epatite B attiva

    UN. I pazienti che sono antigene di superficie dell'epatite B (HBSAG) negativo e anticorpo di epatite B (HBCAB) positivi devono essere negativi per la reazione a catena della polimerasi (PCR) del virus dell'epatite B (HBV) per essere ammissibile alla partecipazione dello studio. Il DNA dell'epatite B deve essere negativo prima del trattamento con epcoritamab. I pazienti con infezione da HBV cronica che sono a rischio di riattivazione virale (HBSAG positivo e/o anti-epatite B core (anti-HBC) positivo) devono ricevere la profilassi antivirale con nuclei (t) analogo IDE con elevata barriera alla resistenza (Tenofovir Disoproxil Fumarato , tenofovir alafenamide o entrecavir) come descritto nella Sezione 7.2.4.5.

21. Infezione da epatite C attiva

    UN. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo virus dell'epatite C (HCV) devono essere negativi per l'HCV da parte della PCR per essere ammissibili alla partecipazione allo studio

22. Storia della malattia autoimmune, tra cui, ma non limitata a, miocardite, polmonite, miastenia gravis, miosite, epatite autoimmune, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide, malattia da cognome infiammato Sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

    1. I pazienti con una storia remota o una malattia autoimmune, ben controllata, con un intervallo libero di trattamento dalla terapia immunosoppressiva per 12 mesi, possono essere idonei a iscriversi se giudicato per essere al sicuro dallo investigatore
    2. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune su una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo sono ammissibili
    3. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che si trovano su un regime di insulina sono idonei per lo studio
    4. I pazienti con una storia di porpura trombocitopenica immunitaria legati alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere ammissibili

    5. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronicus o vitiligine con manifestazioni dermatologiche (ad es. I pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ammissibili allo studio a condizione che tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:

       • io. L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea
       • ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
       • iii. Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiede psoralen più radiazioni ultraviolette a radiazioni, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori della calcineurina orale o corticosteroidi orali ad alta potenza all'interno dei 12 mesi precedenti.

23. Il paziente non ha un'infezione SARS-CoV-2 attiva. Se un paziente ha segni/sintomi che suggeriscono l'infezione SARS-CoV-2, il paziente deve avere un test molecolare negativo (ad esempio, PCR) o 2 risultati di test antigene negativi di almeno 24 ore di distanza.

    Nota: i test diagnostici SARS-CoV-2 devono essere applicati seguendo i requisiti/raccomandazioni locali. I pazienti che non soddisfano i criteri di ammissibilità alle infezioni SARS-2 devono essere falsificati (Sezione 6.4) e possono essere salvati solo se sono stati soddisfatti i seguenti:

    • Almeno 10 giorni dal primo risultato del test positivo sono passati in pazienti asintomatici o almeno 10 giorni dal recupero, definito come risoluzione della febbre senza l'uso di antipiretici e miglioramento dei sintomi.
24. Pazienti con capacità decisionale compromessa.