Epcoritamab en pacientes con linfoma de zona marginal recién diagnosticada (MZL)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 años o mayores al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Capaz y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
3. Capacidad para cumplir con el protocolo de prueba.
4. Linfoma de zona marginal confirmada histológicamente (MZL) de linfoma de la zona marginal extra (EMZL), linfoma de la zona marginal ganglionar (NMZL) y subtipos de linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL) que presentan la enfermedad en estadio I-IV.

5. Participantes no tratados previamente.

   1. Los participantes con EMZL gástrico positivo de H. Pylori que recibieron un tratamiento inicial con antibióticos actualmente aceptados pueden considerarse elegibles si, después del régimen de antibióticos, el participante ha confirmado histológicamente MZL.
   2. Los participantes que fueron tratados previamente con terapia localizada (p. Ej., Radiación o cirugía) y nunca recibieron terapia sistémica y se presentan con enfermedad recurrente son elegibles tras la confirmación histológica de MZL.

6. Linfadenopatía radiográficamente medible o malignidad linfoidea extranodal (definida como la presencia de ≥1 lesión que mide> 1,5 cm en el diámetro más largo (LDI) y ≥1.0 cm en el diámetro perpendicular más largo según lo ascendido por PET/CT, CT o MRI, especialmente en Sitios extranodales, por criterios de respuesta para linfomas (Cheson, et al., 2014). Las imágenes deben realizarse dentro de las 6 semanas anteriores al inicio de la terapia.

   1. Los participantes con EMZL de la piel que no cumplen con los criterios de enfermedad radiográficamente medibles descritos en el presente documento son elegibles para la participación siempre que las lesiones de la piel miden ≥1.5 cm de diámetro por cinta métrica y se documente por foto o hay ≥2 lesiones cutáneas que miden> 1 cm de diámetro de diámetro En el cuerpo que no se puede incorporar en un campo de radiación y al menos uno de ellos se confirma histológicamente como MZL.
   2. Los participantes con EMZL gástrico confirmaron histológicamente y necesitan terapia, pero no tienen una enfermedad medible y en la que la respuesta al tratamiento puede evaluarse mediante múltiples biopsias gástricas aleatorias por grupo de Groupe d'Etude des Lymphomes de l'engues (Gela) (Ruskoné FourMestraux, et al Al Al. ., 2011).
   3. Los participantes con EMZL conjuntival que no cumplen con los criterios de enfermedad radiográficamente medibles descritos en este documento son elegibles para la participación siempre que las medidas de lesiones conjuntivales ≥1 cm de diámetro por medida de cinta y se documenten por foto o hay múltiples lesiones conjuntivales que miden juntas> 1.5 cm que no pueden ser tratado por radiación debido a la radioterapia previa, las contraindicaciones a la radiación y la negativa del paciente a recibir radioterapia. Al menos una de estas lesiones debe confirmarse histológicamente como MZL.
   4. Los participantes con MZL esplénico que no cumplen con los criterios de enfermedad radiográficamente medibles descritos en este documento son elegibles para la participación siempre que la infiltración de MZL de MZL se confirme histológicamente.

7. Se les pedirá a los participantes que proporcionen una biopsia de ganglios o tejidos linfáticos del tejido de archivo disponible más reciente o se sometan a una biopsia de ganglio linfático o tejido incisional o escisión, pero este no es un criterio de exclusión.

   a. Los participantes con MZL esplénico que no tienen un tumor para la biopsia o una muestra de tejido tumoral de archivo son elegibles para la participación siempre que el participante esté dispuesto a someterse a una biopsia de BM o proporcionar una biopsia de BM de archivo que se obtuvo antes de la fecha de la primera dosis de tratamiento de estudio ; La muestra de BM debe mostrar la infiltración histológicamente confirmada de MZL

8. El participante debe tener al menos uno de los siguientes criterios para el inicio del tratamiento:

   • Amenazó la función de los órganos extranodales, especialmente para MZL extranodal
   • Afectación de ≥3 sitios nodales, cada uno con un diámetro de ≥3 cm
   • Cualquier masa tumoral nodal o extranodal con un diámetro de ≥5 cm
   • B Síntomas (fiebre ≥38 grados centígrados de etiología poco clara, sudores nocturnos, pérdida de peso> 10% dentro de los 6 meses anteriores) u otros síntomas atribuidos a enfermedad o afectación específica de los órganos.
   • Riesgo de síntomas de compresión locales que pueden resultar en un compromiso de órganos
   • Esplenomegalia> 13 cm o lesión esplénica sin esplenomegalia y necesitan tratamientos (por ejemplo, síntomas, citopenias [hemoglobina (HGB) <10 g/dL y recuento de plaquetas ≤ 80 × 10^9 plaquetas/L atribuibles a la infiltración de la gracia ósea del lymfoma, la espenomegalia o la autoconmunidad o la autoconmunidad o la autoconmunidad o la autocum ],> 5,000 células de linfoma/mm3).
   • Función de órganos amenazados, especialmente para MZL extranodal
   • Leucopenia atribuida a MZL (leucocitos <1,000 células/mm3)
   • Leucemia (> 5,000 células de linfoma/mm3)
   • Requisito para el soporte de transfusión o factor de crecimiento atribuido al linfoma
   • Participación de 2 o más sitios extranodales, con tumor/lesión en cada sitio exterior ≥1 cm
9. Esperanza de vida> 3 meses.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento 0 a 2.

11. La función hematológica, hepática y renal adecuada probada dentro de las 6 semanas previas al inicio de la terapia (los valores no deben lograrse con factores de crecimiento):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.0 × 10^9 células/l.
    2. Hemoglobina ≥8.0 g/dL.
    3. Recuento de plaquetas ≥50 × 10^9 plaquetas/l.
    4. Bilirrubina total ≤1.5 × límite superior de lo normal (ULN) a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o al origen no hepático o la afectación del linfoma del hígado y la bilirrubina total si ≤5 x Uln.
    5. Alanina transaminasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤3.0 × Uln o ≤5 × Uln en presencia de afectación hepática por linfoma.

    6. Creatinina dentro de los límites institucionales normales, o

       • Liquidación de creatinina calculada ≥35 ml/min por la ecuación Cockcroft-Gault (Cockcroft, 1976)
       • tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) ≥30 ml/min/1.73 M2 utilizando la modificación de la dieta en la fórmula de la enfermedad renal para los participantes con niveles de creatinina por encima de la normalidad institucional (a menos que se debe al linfoma)
12. Disposición para evitar el embarazo durante el juicio y durante al menos 90 días después de la última dosis de la intervención del ensayo. Para obtener más información sobre la anticoncepción, consulte la Sección 5.12.

Criterios de exclusión:

1. Evidencia de transformación DLBCL. Los participantes con evidencia presuntiva de transformación basadas en la evaluación clínica de factores tales como, entre otros, el aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), el empeoramiento de la enfermedad o las sintomentos B frecuentes, debe descartarse para una transformación a una enfermedad más agresiva, como DLBCL.
2. Historia del linfoma del sistema nervioso central (ya sea primario o metastásico) o enfermedad leptomeníngea. Los participantes con Dural MZL son elegibles.
3. Terapia anticancerígena concurrente o previa (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia de investigación o embolización tumoral).

4. El tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, que incluyen, entre otros, prednisona (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes de factor de necrosis antitumoral dentro de las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.

   1. Los esteroides que se usan para el tratamiento de la alergia u otra afección subyacente están permitidos, pero no los esteroides comenzaron a tratar el linfoma. Los participantes que reciben corticosteroides deben estar en un nivel de dosis ≤20 mg/día dentro de los 7 días posteriores a la administración de intervención del juicio.
   2. Se permite el uso de corticosteroides inhalados
   3. Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática
   4. Se permite la dosis única de dexametasona para náuseas o síntomas B
   5. Tratamiento antibiótico de H. Pylori positivo EMZL gástrico
5. Trasplante de células madre alogénicas o trasplante de células madre autólogas o terapia de células T receptor de antígeno quimérico (CAR) para cualquier indicación
6. Injerto activo versus enfermedad del huésped.
7. Recuperación inadecuada de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
8. Otra malignidad actual o anterior dentro de los 3 años posteriores a la entrada de ensayos, excepto el cáncer de piel de células basal o escamosa curada, el cáncer de vejiga superficial, el neoplasma intraepitelial de la próstata, el carcinoma in situ del cuello uterino u otra modernidad no invasiva o indolente.
9. Condición médica concurrente y no controlada significativa, que incluye, entre otros, hepáticas, hematológicas, gastrointestinales (GI), endocrinas, pulmonares, neurológicas, cerebrales o psiquiátricas.
10. Enfermedad infecciosa activa crónica o actual (incluido el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus (COV) 2 (SARS-CoV-2)) que requiere antibióticos sistémicos, tratamiento antifúngico o antiviral o cualquier episodio principal de infección que requiere tratamiento con antibióticos IV dentro de las 4 semanas de las 4 semanas de la día posterior a 1 del ciclo 1.

11. Exposición a una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la administración o anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el estudio.

    1. Se pueden administrar vacunas de influenza inactivadas durante la temporada de influenza.
    2. Se permite una vacuna aprobada por la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) (ácido ribonucleico mensajero (ARNm), virus inactivado y vacunas contra el vector viral deficiente en replicación).
12. Infección o positividad del virus de la inmunodeficiencia humana conocida en el inmunoensayo. Nota: la prueba de detección del VIH es opcional
13. Historia del trasplante de órganos sólidos
14. Historia de reacción alérgica o anafiláctica severa a los anticuerpos monoclonales humanizados, quiméricos o murinos (MAbs)
15. Hipersensibilidad conocida a los biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) o cualquier componente de la formulación de epcoritamab, lenalidomida o talidomida, incluido el manitol.
16. Enfermedad cardiovascular significativa (p. Ej., Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la Asociación Corazón de Nueva York, infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores, arritmia inestable o angina inestable) o enfermedad pulmonar significativa (como enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo)
17. Infección por el virus del virus de Epstein-Barr (EBV) conocido o sospechoso
18. Historia conocida o sospechosa de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
19. Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)

20. Infección activa de hepatitis B

    a. Los pacientes que son antígeno de superficie de hepatitis B (HBSAG) negativo y anticuerpo núcleo de hepatitis B (HBCAB) positivos deben ser negativos para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de virus de la hepatitis B (VHB) para ser elegible para la participación del estudio. El ADN de la hepatitis B debe ser negativo antes del tratamiento con epcoritamab. Los pacientes con infección crónica del VHB que están en riesgo de reactivación viral (HBSAG positivo y/o anti-hepatitis B (anti-HBC) positivo) deben recibir profilaxis antiviral con nucleos (t) ide análogos con una alta barrera a la resistencia (tenofovir desoproxil fumarate fumarada , tenofovir alafenamida, o entecavir) como se describe en la Sección 7.2.4.5.

21. Infección activa de hepatitis C

    a. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) deben ser negativos para que el VHC por PCR sea elegible para la participación del estudio

22. Historial de enfermedades autoinmunes, que incluye, entre otros, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatoria, trombosis vascular asociada con síndrome antiphosfolipíes, granulomois de WeGener, granulomosis de guiestas de GuiLré, asociado a síndrome de Guiloma de GuiLomato, asociado con el síndrome de Guiloma de Guiloma, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

    1. Los pacientes con antecedentes remotos o bien controlados, la enfermedad autoinmune con un intervalo libre de tratamiento de la terapia inmunosupresora durante 12 meses puede ser elegible para inscribirse si el investigador considera seguro que es seguro por el investigador
    2. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunes en una dosis estable de hormona de reemplazo de tiroides son elegibles
    3. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio
    4. Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad, o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles

    5. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simplex cronicus o vitiligo con manifestaciones dermatológicas solamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

       • i. La erupción debe cubrir el 10% de la superficie del cuerpo.
       • II. La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia
       • iii. No hay ocurrencia de exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requiere psoralen más ultravioleta A radiación, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral o corticosteroides orales de alta potencia en los anteriores 12 meses anteriores

23. El paciente no tiene una infección activa SARS-CoV-2 activa. Si un paciente tiene signos/síntomas sugestivos de infección SARS-CoV-2, el paciente debe tener una prueba negativa de la prueba molecular (por ejemplo, PCR) o 2 resultados de prueba de antígeno negativo con al menos 24 horas de diferencia.

    Nota: Las pruebas de diagnóstico SARS-CoV-2 deben aplicarse siguiendo los requisitos/recomendaciones locales. Los pacientes que no cumplen con los criterios de elegibilidad de infección SARS-CoV-2 deben ser fallidos en pantalla (Sección 6.4) y solo pueden rescatar si se ha cumplido lo siguiente:

    • Al menos 10 días desde que el primer resultado positivo de la prueba ha pasado en pacientes asintomáticos o al menos 10 días desde la recuperación, definido como la resolución de la fiebre sin el uso de antipiréticos y la mejora en los síntomas.
24. Pacientes con capacidad de toma de decisiones deteriorada.