Epcoritamab u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem strefy marginalnej (MZL)

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starszych w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Zdolne i chętne do podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
3. Możliwość przestrzegania protokołu próbnego.
4. Histologicznie potwierdzony chłoniak z strefy krańcowej (MZL) chłoniaka krańcowego pozanodowego (EMZL), chłoniaka krańcowego węzłowego (NMZL) i podtypów brzeżnej (SMZL) przedstawiających chorobę w stadium I-IV.

5. Wcześniej nieleczeni uczestnicy.

   1. Uczestnicy z H. pylori-dodatnim EMZL, którzy otrzymali wstępne leczenie obecnie akceptowanymi antybiotykami, mogą być uznane za kwalifikujące się, jeżeli po schemacie antybiotyku uczestnik potwierdził histologicznie MZL.
   2. Uczestnicy, którzy wcześniej byli leczeni zlokalizowaną terapią (np., Promieniowanie lub chirurgia) i nigdy nie otrzymywali terapii ogólnoustrojowej i obecni z nawracającą chorobą, kwalifikują się po potwierdzeniu histologicznym MZL.

6. Zmierzalna radiograficznie limfadenopatia lub złośliwość pozanodowa limfoidalna (zdefiniowana jako obecność ≥1 zmiany, która mierzy> 1,5 cm w najdłuższej średnicy (LDI) i ≥1,0 ​​cm w najdłuższej średnicy prostopadłej, ocenianej przez PET/CT, CT lub MRI, zwłaszcza w WS. Miejsca pozanodowe, na kryteria odpowiedzi na chłoniaki (Cheson i in., 2014). Obrazowanie należy przeprowadzić w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii.

   1. Uczestnicy ze skórą EMZL, którzy nie spełniają opisanych tutaj radiograficznie wymiernych kryteriów choroby, kwalifikują się do uczestnictwa, pod warunkiem, że miary uszkodzenia skóry o średnicy ≥1,5 cm według miary taśm i są udokumentowane przez zdjęcie lub są ≥2 zmiany skórne o średnicy> 1 cm średnicy o średnicy 1 cm o średnicy. na ciele, którego nie można włączyć do jednego pola promieniowania, a przynajmniej jeden z nich jest potwierdzony histologicznie jako MZL.
   2. Uczestnicy z żołądką EMZL potwierdzone histologicznie i potrzebują terapii, ale nie mają mierzalnej choroby i w której odpowiedzi na leczenie można ocenić za pomocą wielu losowych biopsji żołądka na kryteria grupy d'Etude des limphomes de l'osła (GELA) (Ruskoné Fourmestraux, i in. ., 2011).
   3. Uczestnicy z przedmiotami spojówkowymi EMZL, którzy nie spełniają opisanych tu radiograficznie wymiernych kryteriów choroby, kwalifikują się do uczestnictwa, pod warunkiem, że miary zmian spojówkowych ≥1 cm o miarę taśm i są udokumentowane przez zdjęcie lub istnieje wiele zmian spojówkowych mierzących> 1,5 cm, które nie mogą być leczone przez promieniowanie z powodu wcześniejszej radioterapii, przeciwwskazań do promieniowania i odmowy otrzymania radioterapii. Co najmniej jedno z tych zmian należy potwierdzić histologicznie jako MZL.
   4. Uczestnicy z MZL śledzionymi, którzy nie spełniają opisanych tu radiograficznie wymiernych kryteriów choroby, kwalifikują się do uczestnictwa, pod warunkiem, że infiltracja szpiku kostnego (BM) MZL jest potwierdzona histologicznie.

7. Uczestnicy zostaną poproszeni o dostarczenie węzła chłonnego lub biopsji tkankowej z najnowszej dostępnej tkanki archiwalnej lub poddanie się naciętym lub wycięcznym węzłowi chłonnym lub biopsji tkankowej, ale nie jest to kryteria wykluczenia.

   A. Uczestnicy z MZL śledziony, którzy nie mają guza do biopsji lub archiwalna próbka tkanki nowotworowej, kwalifikują się do uczestnictwa, pod warunkiem, że uczestnik jest gotów przejść biopsję BM lub dostarczyć archiwalną biopsyjkę BM, która została uzyskana przed datą pierwszej dawki badania leczenia ; Próbka BM musi wykazać histologicznie potwierdzoną infiltrację MZL

8. Uczestnik powinien mieć co najmniej jedno z następujących kryteriów inicjacji leczenia:

   • Zagrożona funkcja narządów pozanodowych, szczególnie w przypadku pozanodowego MZL
   • Zaangażowanie ≥3 miejsc węzłowych, każde o średnicy ≥3 cm
   • Każda masa guza węzłowa lub pozazodowa o średnicy ≥5 cm
   • B Objawy (gorączka ≥38 stopni Celsjusza niejasnego etiologii, nocne poty, utrata masy ciała> 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub inne objawy przypisane chorobie lub konkretnym zajęciu narządów.
   • Ryzyko lokalnych objawów ściskających, które mogą skutkować kompromisem narządów
   • Splenomegalia> 13 cm lub zmiana śledziona bez śledziony i wymaga leczenia (np. Objawy, cytopenije [hemoglobina (HGB) <10 g/dl i liczba płytek krwi ≤ 80 × 10^9 Pletelety/L atrybutowane dla kości limfomii ],> 5000 komórek chłoniaka/mm3).
   • Groźba funkcji narządów, szczególnie w przypadku ekstranodalnego MZL
   • Leukopenia przypisywana MZL (leukocyty <1000 komórek/mm3)
   • Białaczka (> 5000 komórek chłoniaka/mm3)
   • Wymóg dotyczący transfuzji lub wsparcia czynnika wzrostu przypisywanego chłoniaka
   • Zaangażowanie 2 lub więcej miejsc pozazodalnych, z guzem/zmianą w każdym miejscu pozazodalnym ≥1 cm
9. Oczekiwana długość życia> 3 miesiące.
10. Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności od 0 do 2.

11. Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa i nerkowa testowana w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii (wartości nie można osiągnąć za pomocą czynników wzrostu):

    1. Absolutna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9 Komórki/L.
    2. Hemoglobina ≥8,0 g/dl.
    3. Liczba płytek krwi ≥50 × 10^9 płytek krwi/L.
    4. Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​× górna granica normalnej (ULN), chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub niehepatycznego pochodzenia lub chłoniaka wątroby i całkowitej bilirubiny if ≤5 x łopatki.
    5. Transaminaza alaniny (ALT)/asparaginian aminotransferaza (AST) ≤3,0 × ULN lub ≤5 × łokci w obecności zaangażowania wątroby przez chłoniak.

    6. Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych lub

       • Obliczone klirens kreatyniny ≥35 ml/min przez równanie Cockcroft-Gault (Cockcroft, 1976)
       • Szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (EGFR) ≥30 ml/min/1,73 M2 z wykorzystaniem modyfikacji diety w wzorze choroby nerek dla uczestników o poziomach kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (chyba że z powodu chłoniaka)
12. Gotowość do uniknięcia ciąży podczas badania i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce interwencji badania. Aby uzyskać więcej informacji na temat antykoncepcji, patrz sekcja 5.12.

Kryteria wykluczenia:

1. Dowody transformacji DLBCL. Uczestnicy z domniemanymi dowodami transformacji opartej na klinicznej ocenie czynników, takich jak, ale nie ograniczanie dehydrogenazy mleczanowej (LDH), szybko pogarszają się choroby lub częste bymptomy B, w celu transformacji w bardziej agresywną chorobę, takie jak DLBCL.
2. Historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (pierwotna lub przerzutowa) lub choroba leptomeningowa. Uczestnicy z MZL opadającym na gole, kwalifikują się.
3. Współistniejąca lub wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (np. Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, terapia badawcza lub embolizacja guza).

4. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonu (> 20 mg), azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i czynnika przeciwnowotworowego czynnika martwicy w ciągu 2 tygodni przed 1 dniem cyklu 1.

   1. Dopuszczalne są sterydy stosowane w leczeniu alergii lub innych podstaw, ale nie sterydy zaczęły leczyć chłoniaka. Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy muszą znajdować się na poziomie dawki ≤20 mg/dobę w ciągu 7 dni od administracji interwencji próbnej.
   2. Stosowanie wziewanych kortykosteroidów jest dozwolone
   3. Dozwolone jest zastosowanie mineralokortykoidów do zarządzania niedociśnieniem ortostatycznym
   4. Pojedyncza dawka deksametazonu w przypadku objawów nudności lub B jest dozwolona
   5. Leczenie antybiotykowym H. pylori-dodatnim EMZL
5. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub chimeryczny receptor antygenowy (CAR) Komórki T dla dowolnego wskazania
6. Aktywny przeszczep kontra choroba gospodarza.
7. Niewystarczające powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłań po poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii.
8. Obecne lub wcześniejsze inne nowotwory w ciągu 3 lat od wejścia do badania, z wyjątkiem peklowanego raka skóry podstawowej lub płaskonabłonkowej, powierzchownego raka pęcherza pęcherza, nowotworu śródnabłonkowego prostaty, raka in situ szyjki macicy lub innej nieinwazyjnej lub learnej nowotworu.
9. Znaczący współbieżny, niekontrolowany stan medyczny, w tym między innymi nerek, wątroba, hematologiczne, przewodu pokarmowe (GI), choroba hormonalna, płucna, neurologiczna, mózgowa lub psychiatryczna.
10. Przewlekła lub obecna aktywna choroba zakaźna (w tym ciężki ostrego zespołu oddechowego Coronawirus (COV) 2 (SARS-COV-2)) wymagający antybiotyków ogólnoustrojowych, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego lub jakiegokolwiek dużego epizodu zakażenia wymagającego leczenia antybiotykami IV w ciągu dnia 1 cyklu 1.

11. Podczas badania będzie wymagana ekspozycja na szczepionkę na żywo w ciągu 30 dni od podania lub przewidywanie, że żywa osłabiona szczepionka będzie wymagana.

    1. Inaktywowane szczepienia przeciw grypie można podawać w sezonie grypy.
    2. Zatwierdzona szczepionka szczepionki choroby koronawirusa 2019 (COVID-19) (komunikator kwas rybonukleinowy (mRNA), wirus inaktywowany i szczepionki wirusowe z niedoborem replikacji).
12. Znane zakażenie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub pozytywność na test immunologiczny. Uwaga: Test badań przesiewowych HIV jest opcjonalny
13. Historia przeszczepu narządów stałych
14. Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne (MAB)
15. Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w chińskich komórkach chomika (CHO) lub dowolnym składniku preparatu epcoritamabu, lenalidomidu lub talidomidu, w tym mannitolu.
16. Znacząca choroba sercowo -naczyniowa (np. Nowojorska stowarzyszenie serca klasy III lub IV, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa) lub znacząca choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub historia oskrzeli)
17. Znana lub podejrzana przewlekła aktywna infekcja wirusa Epstein-Barr (EBV)
18. Znana lub podejrzana historia hemofagocytarnej limfohistiocytozy (HLH)
19. Historia postępowej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

20. Aktywne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B

    A. Pacjenci, którzy są przeciwciałem powierzchniowym przeciw wirusowym zapaleniu wątroby typu B (HBSAG), a przeciwciało rdzeniowe zapalenia wątroby typu B (HBCAB) muszą być ujemne w przypadku reakcji polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (PCR), aby kwalifikować się do udziału w badaniu. DNA zapalenia wątroby typu B musi być ujemne przed leczeniem epcoritamabem. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV, którzy są zagrożone reaktywacją wirusową (HBSAG dodatni i/lub przeciwgełodnia rdzeń B (anty-HBC), muszą otrzymać profilaktykę przeciwwirusową z analogiem IDE (T) IDE z wysoką barierą dla oporności (tenofowir disoproxil fumaryan , alafenamid tenofowiru lub entecawir), jak opisano w sekcji 7.2.4.5.

21. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

    A. Pacjenci, którzy są pozytywni w przypadku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą być ujemne, aby HCV przez PCR kwalifikuje się do udziału w badaniu

22. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie pneumsonów, miastenii gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, układ rumieniowatego układowego, granulomatozę stawów, synodome, gulila-barana, choroba jelita, zapalenie jelit, synchronizacja gulilacyjna, synobrymat, synobryn. Stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek

    1. Pacjenci z odległym wywiadem lub dobrze kontrolowanej choroby autoimmunologicznej z wolnym odstępem leczenia od leczenia immunosupresyjnego przez 12 miesięcy mogą być uprawnieni do zapisania się, jeśli jest uznawany za bezpieczny przez badacz
    2. Kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy związaną z autoimmunologicznie na stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy
    3. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy są na schemacie insuliny, kwalifikują się do badania
    4. Pacjenci z purpurą małopłytkową związaną z chorobą może być kwalifikowalna

    5. Pacjenci z wypryskiem, łuszczycą, porostem Simplex Chronicus lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. Wykluczeni pacjenci z łuszczyckim zapaleniem stawów) kwalifikują się do badania pod warunkiem, że wszystkie następujące warunki są spełnione:

       • I. Wysypka musi pokryć 10% powierzchni ciała
       • ii. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku i wymaga tylko miejscowych kortykosteroidów o niskiej potencji
       • iii. Brak występowania ostrych zaostrzeń stanu podstawowego wymagającego Psoralena plus ultrafiolet A promieniowanie, metotreksat, retinoidy, środki biologiczne, doustne inhibitory kalcyneuryny lub doustne kortykosteroidy o dużej mocy w ciągu ostatnich 12 miesięcy

23. Pacjent nie ma znanej aktywnej infekcji SARS-COV-2. Jeśli pacjent ma oznaki/objawy sugerujące zakażenie SARS-COV-2, pacjent musi mieć test ujemny (np. PCR) lub 2 ujemne wyniki testu antygenu w odstępie co najmniej 24 godziny.

    Uwaga: Testy diagnostyczne SARS-COV-2 należy zastosować zgodnie z wymogami lokalnymi/zaleceniami. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów kwalifikowalności infekcji SARS-COV-2, muszą być oszołomione na badaniu (sekcja 6.4) i mogą ukarać tylko wtedy, gdy spełniono następujące:

    • Co najmniej 10 dni od pierwszego pozytywnego wyniku testu minęło bezobjawowych pacjentów lub co najmniej 10 dni od odzyskiwania, zdefiniowane jako rozdzielczość gorączki bez stosowania antypiretyki i poprawy objawów.
24. Pacjenci z upośledzonymi zdolnościami decyzyjnymi.