GPC-3 CAR T-cellen voor terugkerende GPC-3 positief glioblastoom
GPC-3 chimere antigeenreceptor T-cellen voor terugkerende GPC-3 positief glioblastoom
Het lichaam heeft verschillende manieren om infecties en ziekten te bestrijden. Geen enkele manier lijkt perfect voor het bestrijden van kankers. Dit onderzoek combineert twee verschillende manieren om kanker te bestrijden: antilichamen en T -cellen.
Antilichamen zijn soorten eiwitten die het lichaam beschermen tegen infectieziekten en mogelijk kanker. T-cellen, ook wel T-lymfocyten genoemd, zijn speciale infectie-bestrijdende bloedcellen die andere cellen kunnen doden, waaronder cellen die zijn geïnfecteerd met virussen en tumorcellen. Zowel antilichamen als T -cellen zijn gebruikt om deelnemers met kankers te behandelen. Ze hebben veelbelovend getoond, maar zijn niet sterk genoeg geweest om de meeste deelnemers te genezen.
Het studieteam heeft uit eerder onderzoek ontdekt dat we een nieuw gen kunnen plaatsen (een klein deel van het make-up DNA en de eigenschappen van de deelnemers draagt) in T-cellen waardoor ze kankercellen zullen herkennen en ze doden. In het lab heeft het studieteam verschillende genen gemaakt die een chimere antigeenreceptor (CAR) worden genoemd, van een antilichaam genaamd GC33. Het antilichaam GC33 herkent een eiwit dat wordt gevonden op de hersentumor van de deelnemers. Deze auto wordt GPC3-CAR genoemd. Om deze auto effectiever te maken, heeft de studie ook een gen toegevoegd dat IL15 omvat. IL15 is een eiwit dat auto -T -cellen helpt beter te groeien en langer in het bloed te blijven, zodat ze tumoren beter kunnen doden. Het mengsel van GPC3-CAR en IL15 doodde tumorcellen beter in het laboratorium in vergelijking met CAR T-cellen die geen IL15 hadden. Deze studie zal T-cellen testen met de IL15 GPC3-CAR (GO-CART T-cellen) bij deelnemers met GPC3-positieve hersentumoren.
T -cellen gemaakt om een gen te dragen dat ICASP9 wordt genoemd, kunnen worden gedood wanneer ze een specifiek medicijn tegenkomen dat AP1903 wordt genoemd. Het studieteam zal de ICASP9 en IL15 samen in de T -cellen invoegen met behulp van een virus dat voor deze studie is gemaakt. Het medicijn (AP1903) is een experimenteel medicijn dat bij mensen is getest zonder slechte bijwerkingen. Het studieteam zal dit medicijn gebruiken om de T -cellen te doden indien nodig vanwege bijwerkingen.
Deze studie zal T-cellen genetisch gemanipuleerd met een GPC3-CAR en IL15 (Go-CART T-cellen) testen bij deelnemers met GPC3-positieve hersentumoren.
De Go-Cart T-cellen zijn een onderzoeksproduct dat niet is goedgekeurd door de Food and Drug Administration.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het studieteam verzamelt tot 180 ml (ongeveer 12 eetlepels) deelnemers bloed. Dit zal worden gebruikt om T -cellen te laten groeien. Het studieteam groeit de T -cellen en gebruikt een retrovirus (een speciaal virus dat de GPC3 -auto en IL15 -genen in de T -cellen kan plaatsen) om ze genetisch te ontwikkelen. Nadat de auto- en IL15 -genen in de T -cellen werden geplaatst, zorgt het studieteam ervoor dat ze GPC3 -positieve solide tumorcellen in het laboratorium konden doden.
Hoe de behandeling zal zijn:
Na het maken van deze cellen waren ze bevroren. Als de deelnemer ermee instemt om aan dit onderzoek deel te nemen, op het moment dat ze worden behandeld, worden de cellen vervolgens ontdooid en toegediend in het tumorgebied van de deelnemers, een intracavitaire toediening genoemd, tijdens de deelnemers die al chirurgische resectie hebben gepland. De deelnemer krijgt slechts één dosis go-cart T-cellen. De deelnemer kan voorbehandeld zijn met tylenol (acetaminophen) en Benadryl (difenhydramine). Tylenol en Benadryl worden gegeven om een mogelijke allergische reactie op de T -celtoediening te voorkomen.
Naast de Go-Cart T-celbehandeling zal de chirurg tijdens de operatie een klein apparaat plaatsen dat een ommaya-reservoir wordt genoemd. Dit apparaat bestaat uit een kleine buis met ongeveer 3 millimeter in diameter waarvan de punt in de normale vloeistofgevulde ruimtes in de hersenen van de deelnemers zal zitten (de ventrikels genoemd). Het andere uiteinde van de buis zal worden bevestigd aan een klein reservoir dat onder de hoofdhuid van de deelnemers zal zitten. Ommaya -reservoirs worden vaak geplaatst bij kankerdeelnemers om deelnemers met kankercellen in de cerebrospinale vloeistof te behandelen en een laag risico op complicaties te vormen. Het doel van dit reservoir is om de druk in de hersenen van de deelnemers te helpen verminderen als ze dit van de behandeling ervaren, wat een onwaarschijnlijke maar gerapporteerde bijwerking is. Het reservoir zal ook worden gebruikt om de reactie van de deelnemers op de studiebehandeling te controleren in plaats van de behandeling toe te dienen.
Dit is een dosis escalatiestudie, wat betekent dat het studieteam niet de hoogste dosis go-cart T-cellen kent die veilig is. Om erachter te komen, worden de cellen gegeven aan ten minste 3 deelnemers in een lagere dosis. Als dat veilig is, zal het studieteam het dosisniveau verhogen dat wordt gegeven aan de volgende groep deelnemers. De dosis die een deelnemer heeft ontvangen, zal afhangen van hoeveel deelnemers de agent voor de deelnemer krijgen en hoe deze reageren. De onderzoeker zal de deelnemer deze informatie vertellen. Omdat de behandeling experimenteel is, is wat waarschijnlijk in elke dosis zal gebeuren, niet bekend.
Alle behandelingen zullen worden gegeven door het Centre for Cell and Gentherapy in Baylor St. Luke's Medical Center.
Medische tests vóór de behandeling:
Voordat hij wordt behandeld, ontvangt de deelnemer een reeks standaard medische tests:
- Lichamelijk examen en geschiedenis
- Bloedtests om bloedcellen, nier- en leverfunctie te meten.
- Zwangerschapstest (als de deelnemer een vrouw is die zwanger kan worden)
- Als de deelnemer is geïnfecteerd met het Hepatitis B -virus (HBV), zal het onderzoeksteam een test uitvoeren om de niveaus van het virus te meten
- Metingen van de deelnemerstumor door scans (CT of MRI). Bijwerkingen zijn zeldzaam en omvatten het risico op het ontwikkelen van een niet -gerelateerde kanker als gevolg van blootstelling aan straling van de machine, maar dit is onwaarschijnlijk.
Medische tests tijdens en na behandeling:
De deelnemer ontvangt standaard medische tests wanneer hij de infusies krijgt en daarna:
- Lichamelijke examens en geschiedenis
- Bloedtests om bloedcellen, nier- en leverfunctie te meten.
- Als de deelnemer is geïnfecteerd met het Hepatitis B -virus (HBV), zal het onderzoeksteam de test herhalen en de niveaus van het virus volgen
- Cerebrale spinale vloeistofcollecties om te controleren op eventuele bijwerkingen tijdens de behandeling
- Metingen van de deelnemerstumor door scans (1 week en 4 - 6 weken na de behandeling)
Vervolgstudies:
Het studieteam volgt de deelnemer tijdens en na de injecties. Voor meer informatie over de manier waarop de T-cellen in het lichaam van de deelnemers werken, tot 60 ml (tot 12 theelepels, niet meer dan 3 ml/kg/dag) bloed worden genomen vóór de chemotherapie, vóór de T-celinfusie , 1 tot 4 uur na de infusie, 3 tot 4 dagen na de infusie (dit tijdstip is optioneel) na 1 week, 2 weken, 3 weken, 4 weken en 8 weken na de injectie, elke 3 maanden gedurende 1 jaar, elke jaar, elke 3 maanden 6 maanden gedurende 4 jaar en dan elk jaar voor de komende 10 jaar. De totale participatietijd voor deze studie zal 15 jaar zijn.
Tijdens de hierboven genoemde tijdstippen, als de T -cellen in het bloed van de deelnemers op een bepaalde hoeveelheid worden gevonden, moet een extra 5 ml bloed mogelijk worden verzameld voor extra testen.
Het studieteam zal dit bloed gebruiken om te zoeken naar de frequentie en activiteit van de gegeven cellen; Dat wil zeggen, om meer te leren over de manier waarop de T -cellen werken en hoe lang ze in het lichaam meegaan. Het studieteam zal dit bloed ook gebruiken om te zien of er langdurige bijwerkingen zijn bij het plaatsen van het nieuwe gen (chimere antigeenreceptor, CAR) in de cellen. Naast de bloedafnames, omdat de deelnemer cellen heeft ontvangen die er een nieuw gen in hebben geplaatst, moeten ze 15 jaar lang een follow-up hebben om te zien of er langdurige bijwerkingen zijn van de genoverdracht .
Eenmaal per jaar wordt de deelnemer gevraagd om zijn bloed te laten tekenen en vragen te beantwoorden over hun algemene gezondheids- en medische aandoening. Het onderzoeksteam kan de deelnemer vragen om recente ziekenhuisopnames, nieuwe medicijnen of de ontwikkeling van aandoeningen of ziekte te melden die niet aanwezig waren tijdens de inschrijving in het onderzoek en kan vragen om lichamelijk onderzoek en/of laboratoriumtests te worden uitgevoerd indien nodig.
Als de tumor van de deelnemers na de studiebehandeling verdere operatie vereist, zal het onderzoeksteam om klinische redenen toestemming vragen om overtollige steekproef te verkrijgen om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op de ziekte van de deelnemers.
In het geval van de dood zal het studieteam toestemming vragen om een autopsie uit te voeren om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op de ziekte van de deelnemers en als er bijwerkingen van de cellen met het nieuwe gen waren.
Bovendien zal het studieteam de toestemming van de deelnemers vragen om alleen tumorbiopsie te gebruiken voor onderzoeksdoeleinden. Geassocieerd risico met de biopsie zal met de deelnemer gedetailleerd worden besproken in een procedurespecifieke toestemmingsformulier. Het studieteam zal het monster testen om te zien of de Go-Cart T-cellen kunnen worden gevonden in de tumor en welk effect ze hadden op de tumorcellen.
Als de deelnemer een tweede abnormale groei van kanker, aanzienlijk bloed- of zenuwstelselstoornis tijdens de proef ontwikkelt, zal het studieteam vragen dat een biopsiemonster van het weefsel zal worden getest.
De resterende bloed- en/of weefselmonsters die niet rechtstreeks voor de deelnemer nodig zijn, kunnen worden gebruikt om onderzoekers te helpen leren over deze ziekte en/of immuuntherapie. Deze specimens en informatie over de omstandigheden van de deelnemers kunnen worden gedeeld met andere onderzoekers van kanker. Hoewel er een record zal worden geïdentificeerd onder welke omstandigheden deze monsters zijn verkregen, zal de identiteit van de deelnemers onder alle omstandigheden vertrouwelijk worden gehouden. Er is een klein risico op het verlies van vertrouwelijkheid. Studiepersoneel zal echter alles in het werk stellen om dit risico te minimaliseren. Monsters worden bewaard aan Baylor College of Medicine totdat ze zijn uitgeput.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Ganesh Rao, MD
- Telefoonnummer: (713) 798-4696
- E-mail: grao@bcm.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Ramy Sweidan
- Telefoonnummer: (832) 824-4723
- E-mail: Ramy.Sweidan@bcm.edu
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Werving
- Baylor St. Luke's Medical Center
-
Contact:
- Ganesh Rao, MD
- Telefoonnummer: (713) 798-4696
- E-mail: grao@bcm.edu
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inkoopcriteria inkoop:
- GPC3-positief* terugkerende GBM met eerdere resectie (zoals bepaald door immunohistochemie met een mate score van> = graad 2 [> 25% positieve tumorcellen] en een intensiteitsscore van> = 2 [schaal 0-4]).
- Leeftijd ≥18 jaar
- Karnofsky score ≥60%
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd. Patiënt/voogd gegeven kopie van geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria van inkoop:
- Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op muizenproteïne-bevattende producten of aanwezigheid van menselijke anti-muis antilichaam (HAMA) voorafgaand aan de inschrijving (alleen patiënten die eerdere therapie hebben ontvangen met muizenantilichamen).
- Geschiedenis van orgaantransplantatie
- Bekende hiv -positiviteit
- Actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie (behalve hepatitis B of hepatitis C -virusinfecties).
Inclusiecriteria voor behandeling:
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Diagnose van terugkerend glioblastoom met eerdere resectie
- Karnofsky score ≥ 60%-
- Stabiel neurologisch examen gedurende 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving
- Stabiele of afnemende dosis steroïden gedurende de afgelopen 7 dagen voorafgaand aan de operatie en toediening van therapie (maximale toegestane dosis is 0,1 mg/kg dexamethason of equivalent per dag)
- Adequate orgelfunctie:
- Creatinine -klaring zoals geschat door Cockcroft Gault of Schwartz ≥ 60 ml/min
- Totaal bilirubine <3 keer uln voor leeftijd
- INR ≤1,7
- Absolute neutrofielentelling> 500/μl
- Ploedplaatjestelling> 100.000/μl (kan worden getransfuseerd maar moet worden bereikt voorafgaand aan de inschrijving)
- HGB ≥ 7,0 g/dl (kan worden getransfuseerd)
- Pulsoximetrie> 90% op kamerlucht
- Werd hersteld van acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie en onderzoeksmiddelen voordat deze studie deelneemt
- Seksueel actieve patiënten moeten bereid zijn om een van de effectievere anticonceptiemethoden gedurende 3 maanden na de T-celinfusie te gebruiken.
- Geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door patiënt/voogd. Patiënt/voogd gegeven kopie van geïnformeerde toestemming.
Criteria voor behandelingsuitsluiting:
- Zwangerschap of lactatie
- Ongecontroleerde infectie
- Bekende hiv -positiviteit
- Actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie
- Geschiedenis van orgaantransplantatie
- Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op muizen-eiwitbevattende producten of aanwezigheid van menselijke anti-muis antilichaam (HAMA) voorafgaand aan de inschrijving (alleen patiënten die eerdere therapie hebben ontvangen met muizenantilichamen)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 15.GPC3-CAR T-cellen
GPC3-CAR en IL15 worden toegediend aan patiënten met GPC3-positief glioblastoom.
|
Vier verschillende doseringsschema's worden geëvalueerd. De volgende dosisniveaus worden geëvalueerd: Dl1: 5x10^6 dl2: 1x10^7 dl3: 5x10^7 dl4: 1x10^8 |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal patiënten met dosisbeperkende toxiciteit
Tijdsspanne: 4 weken
|
Een dosisbeperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als elke toxiciteit die wordt beschouwd als voornamelijk gerelateerd aan de 15.GPC3-CAR T-cellen.
Specifiek die welke graad 5 zijn; Hematologische dosisbeperkende toxiciteit is elke niet-hematologische toxiciteit van graad 4 die niet binnen 72 uur naar graad 2 terugkeert; Graad 4 allergische reactie op toediening van auto T -cellen; Grade 4 \ reacties als gevolg van CRS en neurotoxiciteit worden zelden gezien met het gebruik van op auto gebaseerde immunotherapie.
Grade 3 cytokineafgifte syndroom (CRS) infusiereacties en neurologische toxiciteit worden alleen aan de FDA gemeld als ze niet binnen 72 uur terugkeren naar graad 1.
Grade 4 CRS en neurologische toxiciteiten zullen op een versnelde manier aan de FDA worden gemeld.
|
4 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Responspercentage
Tijdsspanne: 4 weken
|
Responspercentages worden geschat als het percentage van de patiënten wiens beste respons volledige respons of gedeeltelijk is door de gegevens te combineren van laesies die zijn geregistreerd via beeldvorming voor elke patiënt pre- en post-150 GPC3-car t-cel intracavitaire toediening.
Deze gegevens worden geëvalueerd door Irano -criteria.
Een betrouwbaarheidsinterval van 95% zal worden berekend voor het responspercentage.
|
4 weken
|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: 4 weken
|
De maximaal getolereerde dosis (MTD) wordt bepaald op basis van isotone regressie zoals gespecificeerd in Liu en Yuan (PMID: 3162195).
De dosis waarvoor de isotone schatting van de toxiciteitssnelheid het dichtst bij de doeltoxiciteitssnelheid ligt.
Als er geen DLT is die een MTD bepalen, wordt het maximale dosisniveau als de MTD aangegeven.
In het geval dat het laagste dosisniveau te giftig is en de eliminatiegrens wordt bereikt, wordt er voor de proef geen MTD gedefinieerd.
|
4 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Ganesh Rao, MD, Baylor College of Medicine
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Astrocytoom
- Glioom
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neoplasmata van het zenuwstelsel
- Neoplasmata van het centrale zenuwstelsel
- Glioblastoom
- Hersenneoplasmata
Andere studie-ID-nummers
- H-55707 GO-CART
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .