Intratumorale vusolimogene oderparepvec (VO) in combinatie met pembrolizumab voor angiosarcoom

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met biopsie bewezen cutane of niet-onderweg angiosarcoom die lokaal geavanceerd en niet-resecteerbaar of metastatisch is en binnen 6 maanden voorafgaand aan screening op ten minste één voorafgaande immunotherapie gebaseerd regime is ontvangen en gevorderd.
2. Ten minste één meetbare tumor van ≥ 1 cm in de langste diameter of ≥ 1,5 cm in de kortste diameter (voor lymfeklieren) en injecteerbare laesies die in geaggregeerde> = 1 cm in de langste diameter omvatten.
3. Hebben een formaline gefixeerd, paraffine ingebed (FFPE) weefselblok of niet-gekleurde tumorweefselsecties verstrekt, verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving, met een bijbehorend pathologierapport, dat moet worden onderworpen aan het kernlaboratorium voor inclusie. Biopsie moet excisie, incisie of kernnaald zijn. OPMERKING: Fijne naaldaspiratie is onaanvaardbaar voor indiening. Een nieuwe biopsie is vereist bij screening als een archiveringsbiopsie (binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving) niet beschikbaar is.
4. Deelnemers moeten hebben ontvangen en gevorderd na eerstelijnsstandaard, inclusief een op Taxane of Anthracycline gebaseerd chemotherapie-regime.
5. Meetbare ziekte op basis van responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST) versie 1.1. Laesies gelegen in een eerder bestraald gebied worden beschouwd als meetbaar als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
6. De levensverwachting van ten minste 3 maanden, naar de mening van de behandelingsonderzoeker.
7. Vrouwtjes van het vruchtbaar potentieel moeten een negatieve bèta-menselijke chorion gonadotropin (beta-HCG) -test hebben bij screening binnen 7 dagen na cyclus 1 dag 1.
8. Vrouwelijke deelnemers van het reproductieve potentieel moeten ermee instemmen om te voorkomen dat hij zwanger wordt en zich aan een zeer effectieve anticonceptiemethode te houden tot 90 dagen na de laatste dosis VO alleen of 120 dagen na de laatste dosis VO en pembrolizumab.
9. Mannelijke deelnemers van het reproductieve potentieel moeten ermee instemmen om te voorkomen dat een partner wordt geïmpregneerd en zich aan een zeer effectieve anticonceptiemethode te houden tot 90 dagen na de laatste dosis VO -onderzoeksagent en af ​​te zien van het doneren van sperma tijdens deze periode.
10. Leeftijd <= 18 jaar op de dag van ondertekende geïnformeerde toestemming.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus <= 1 (Karnofsky ≥ 70%)

12. Adequate hematologische functie inclusief:

    1. White Blood Cell Count (WBC)> = 2,0 × 109/l
    2. Absolute neutrofielentelling (ANC)> = 1,5 × 109/l
    3. Aankelling van bloedplaatjes> = 100 × 109/l
    4. Hemoglobine> = 9 g/dl of> = 5,6 mmol/l (zonder erytropoëtine -afhankelijkheid en zonder verpakte rode bloedcel (PRBC) transfusie binnen 2 weken na dosering)

13. Adequate leverfunctie inclusief:

    1. Adequate nierfunctie: totale bilirubine <= 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (behalve deelnemers met het Gilbert -syndroom die een totale bilirubine van <3,0 × uln) of directe bilirubine <= uln moeten hebben voor een deelnemer met totaal bilirubine niveau> 1,5 × uln. Als het totale bilirubine> 1,5 × uln is maar <= 3 × uln, moeten beide aminotransferase (AST- en ALT) niveaus <= 3 × uln zijn.
    2. Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) <= 3,0 × uln (of <= 5,0 × uln, als levermetastasen) Opmerking: als aminotransferase niveaus (ast en/of alt) zijn> 3 × uln maar <= 5 × uln, totaal bilirubin moet <= 1,5 x uln.
    3. Alkalische fosfatase (ALP) <= 2,5 × uln (of <= 5,0 × uln, als lever- of botmetastasen)
14. Bloedcreatinine <= 1,5 × uln of gemeten of berekend (met behulp van cockcroft) creatinine -klaring> = 30 ml/minuut voor deelnemers met creatininegehalte> 1,5 × institutionele uln.
15. Adequate coagulatie: protrombinetijd (PT) of internationale normalisatieverhouding (INR) <= 1,5 × uln en gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) <= 1,5 × uln. OPMERKING: Voor deelnemers die chronische anticoagulantietherapie hebben, kunnen deze deelnemers worden ingeschreven als de voorbehandeling INR <2,5.
16. Adequate zuurstofverzadiging:> = 92% op kamerlucht.
17. Mogelijkheid om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

18. Deelnemers met een geschiedenis van behandelde hersenmetastase en op het moment van screening komen asymptomatische CNS -metastasen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan al het volgende voldoen:

    1. Brain -beeldvorming bij screening toont geen bewijs van tussentijdse progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming, en klinisch stabiel gedurende ten minste 2 weken
    2. Hebben meetbare ziekte buiten het centrale zenuwstelsel (CNS)
    3. Alleen supratentoriale metastasen toegestaan
    4. Geen voortdurende vereiste voor corticosteroïden als therapie voor CZS -ziekte; anticonvulsiva bij een stabiele dosis toegestaan
    5. Geen stereotactische of hele hersenstraling binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1.
19. Personen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een oncolytische therapie.
2. Momenteel ontvangende antivirale medicamenteuze therapie (bijv. valacyclovir of acyclovir).
3. Heeft acute of chronische actieve hepatitis B- en C -virusinfectie of bekende geschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B oppervlakte -antigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C -virus (HCV) (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief]) of HIV -infectie. Geen testen op hepatitis B, hepatitis C of HIV is vereist, tenzij opgelegd door de lokale gezondheidsautoriteit of indien klinisch aangegeven.
4. Had systemische infectie die IV -antibiotica of andere ernstige infecties vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering.
5. Heeft actieve significante herpetische infecties of eerdere complicaties van herpes simplex 1 (HSV-1) infectie (bijv. Herpetische keratitis of encefalitis).
6. Systemische antikankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving of vijf halfwaardetijd, afhankelijk van wat korter is, vóór de eerste toediening van VO. Opmerking: Geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD1)/Geprogrammeerde Death-Ligand 1 (PD-L1) Gerichte therapie is toegestaan ​​(zie inclusiecriteria 6.)
7. Is niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere anti-kankertherapie tot <= graad 1 of basislijn. OPMERKING: Deelnemers met toxiciteiten na eerdere antikankertherapieën die niet als een waarschijnlijk veiligheidsrisico worden beschouwd, zoals graad ≤ 2 neuropathie of alopecia, of immuun gemedieerde AE's die onwaarschijnlijk zijn om te terugkrijgen met standaard tegenmaatregelen (bijv. Hormoonvervanging na adrenale crisis, stabiele insufficiens zoals thyroid en adellijk De studie in discussie met de hoofdonderzoeker.
8. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent of heeft binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt. OPMERKING: Deelnemers die de vervolgfase van een onderzoeksonderzoek hebben ingegaan, kunnen deelnemen zolang het vier weken geleden is sinds de laatste dosis van het vorige onderzoeksagent.
9. Heeft eerdere radiotherapie ontvangen binnen twee weken na het begin van de studiebehandeling. OPMERKING: Deelnemers die in aanmerking komen, moeten zijn hersteld van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden vereisen en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een uitspoeling van 1 weken is toegestaan ​​voor palliatieve straling (<= 2 weken radiotherapie) naar niet-CNS-ziekte.
10. Geschiedenis van interstitiële longziekte.
11. Geschiedenis van gedocumenteerde allergische reacties of acute overgevoeligheid toegeschreven aan VO en Pembrolizumab of een van zijn hulpstoffen.
12. Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (kippenpokken), gele koorts, hondsdolheid, bacille calmette-guérin (BCG) en tyfusvaccin. Opmerking: seizoensgebonden griepvaccins voor injectie worden over het algemeen gedood virusvaccins en zijn echter toegestaan ​​dat intranasale influenza -vaccins (bijv. Flumist®) levend verzwakte vaccins zijn en niet zijn toegestaan. Beschikbare coronavirusziekte van 2019 (COVID-19) vaccins bevatten geen levend virus en zijn toegestaan.
13. Voorwaarden die behandeling vereisen met immunosuppressieve doses (> 10 mg dagelijkse prednison of equivalent) van systemische corticosteroïden anders dan voor corticosteroïde vervangingstherapie binnen 14 dagen na de inschrijving. Voor de definitie van vervangingstherapie.
14. Onderga een grote operatie ≤ 2 weken voordat u begint met VO. OPMERKING: Deelnemers die een grote chirurgie ondergaan die algemene anesthesie vereisen, zoals verkennende laparotomie of thoracotomie en in aanmerking komen voor de studie, moeten adequaat herstellen voordat de studie wordt gestart. Procedures zoals plaatsing van de centrale lijn, endoscopieën en tandextracties onder lokale anesthesie voldoen niet aan de criteria voor een grote chirurgie.
15. Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die corticosteroïden vereiste of huidige pneumonitis heeft.
16. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die ongunstig zal zijn voor de toediening van het studiemedicijn of de verklaring van medicijntoxiciteit of AE's beïnvloedt, of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek te beïnvloeden, of niet in het beste belang van de deelnemer om deel te nemen, in de mening van de behandeling van de behandeling.
17. Heeft psychiatrisch, alcoholmisbruik of middelenmisbruikstoornissen gekend die zouden interfereren met de samenwerking met de vereisten van het onderzoek.
18. Heeft ernstige ongecontroleerde medische aandoeningen zoals ongecontroleerde hypertensie, bloedingsdiatheses, ongecontroleerde diabetes.
19. Heeft klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden na de eerste dosis studiegeneesmiddelen, waaronder New York Heart Association Class III of IV congestief hartfalen, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair ongeval, geschiedenis van myocarditis of hartarritmie geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
20. Is een persoon beroofd van zijn vrijheid door een gerechtelijke of administratieve beslissing, of een volwassen persoon die onderworpen is aan een juridische bescherming.
21. Is behandeld met botanische preparaten (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de ziekte te behandelen die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis en tijdens het onderzoek bestudeerd is.
22. Heeft een actieve, bekende of vermoedelijke auto -immuunziekte. Opmerking: deelnemers met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) vereisen, die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die niet worden verwacht in afwezigheid van een externe trigger zijn toegestaan ​​om in te schrijven.
23. Heeft een geschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie. Opmerking: toxiciteiten die waarschijnlijk niet zullen terugkeren met standaard tegenmaatregelen (bijv. Hormoonvervanging na bijniercrisis) zijn toegestaan.