Vusolimogene intratumoral OderParepvec (VO) en combinación con pembrolizumab para angiosarcoma

Criterios de inclusión:

1. Los participantes con biopsia demostraron angiosarcoma cutáneo o no realáneo que es localmente avanzado e irresecible o metastásico y ha recibido y progresado en al menos un régimen previo basado en inmunoterapia dentro de los 6 meses previos a la detección.
2. Al menos un tumor medible de ≥ 1 cm en diámetro más largo o ≥ 1.5 cm de diámetro más corto (para ganglios linfáticos) y lesiones inyectables que en conjunto comprenden> = 1 cm en diámetro más largo.
3. Han proporcionado un bloque de tejido fijado con formalina, embebido por parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin teñir, obtenidas dentro de los 6 meses previos a la inscripción, con un informe de patología asociado, que debe someterse al laboratorio central para su inclusión. La biopsia debe ser escisión, incisional o núcleo. Nota: La aspiración con aguja fina es inaceptable para la sumisión. Se requiere una nueva biopsia en la detección si no está disponible una biopsia de archivo (dentro de los 6 meses previos a la inscripción).
4. Los participantes deben haber recibido y progresado después de un estándar de atención de primera línea, incluido un régimen de quimioterapia basado en taxano o antraciclina.
5. Enfermedad medible basada en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RecIST) versión 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si la progresión se ha demostrado en tales lesiones.
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses, en opinión del investigador tratante.
7. Las hembras del potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de gonadotropina coriónica beta-humana (beta-HCG) en la detección dentro de los 7 días posteriores al ciclo 1 día 1.
8. Las participantes femeninas sobre potencial reproductivo deben acordar evitar quedar embarazadas y adherirse a un método de anticoncepción altamente efectivo hasta 90 días después de la última dosis de VO solo o 120 días después de la última dosis de VO y pembrolizumab.
9. Los participantes masculinos sobre potencial reproductivo deben aceptar evitar impregnar a una pareja y adherirse a un método de anticoncepción altamente efectivo hasta 90 días después de la última dosis del agente de estudio de VO y abstenerse de donar esperma durante este período.
10. Edad <= 18 años el día del consentimiento informado firmado.
11. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) <= 1 (Karnofsky ≥ 70%)

12. Función hematológica adecuada que incluye:

    1. Recuento de glóbulos blancos (WBC)> = 2.0 × 109/L
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)> = 1.5 × 109/L
    3. Recuento de plaquetas> = 100 × 109/L
    4. Hemoglobina> = 9 g/dl o> = 5.6 mmol/l (sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos empaquetados (PRBC) dentro de las 2 semanas de la dosificación)

13. Función hepática adecuada que incluye:

    1. Función renal adecuada: bilirrubina total <= 1.5 × límite superior de lo normal (ULN) (excepto los participantes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirubina total de <3.0 × Uln) o bilirrubina directa <= Uln para un participante con nivel total de bilirubina> 1.5 × Uln. Si la bilirrubina total es> 1.5 × Uln pero <= 3 × Uln, ambos niveles de aminotransferasa (AST y ALT) deben ser <= 3 × Uln.
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 3.0 × ULN (o <= 5.0 × Uln, si las metástasis hepáticas) Nota: Si los niveles de aminotransferasa (AST y/o ALT) son> 3 × Uln pero <= 5 × Uln, la bilirubina total debe ser <= 1.5 × uln.
    3. Fosfatasa alcalina (ALP) <= 2.5 × Uln (o <= 5.0 × Uln, si metástasis hepáticas o óseas)
14. Creatinina de sangre <= 1.5 × Uln o medida o calculada (usando Cockcroft) Liquidación de creatinina> = 30 ml/minuto para participantes con niveles de creatinina> 1.5 × Uln institucional.
15. Coagulación adecuada: tiempo de protrombina (PT) o relación de normalización internacional (INR) <= 1.5 × ULN, y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) <= 1.5 × Uln. NOTA: Para los participantes que están en terapia anticoagulante crónica, estos participantes pueden inscribirse si el pretratamiento inr <2.5.
16. Saturación adecuada de oxígeno:> = 92% en el aire de la habitación.
17. Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

18. Los participantes con antecedentes de metástasis cerebral tratada y, en el momento de la detección, las metástasis asintomáticas del SNC son elegibles, siempre que cumplan con lo siguiente:

    1. Las imágenes cerebrales en la detección no muestran evidencia de progresión provisional durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas y clínicamente estables durante al menos 2 semanas
    2. Tener una enfermedad medible fuera del sistema nervioso central (SNC)
    3. Solo se permiten metástasis supratentoriales
    4. No hay requisitos continuos para los corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitidas
    5. No hay radiación estereotáctica o cerebral completa dentro de los 14 días previos a C1D1.
19. Las personas con una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con una terapia oncolítica.
2. Actualmente recibe terapia farmacológica antiviral (p. Ej. Valacyclovir o Acyclovir).
3. Tiene infección por el virus de la hepatitis B y C activa aguda o crónica o el historial conocido de la hepatitis B (definido como el antígeno superficial de la hepatitis B [HBSAG] reactivo) o el virus de la hepatitis C activo conocido (VHC) (definido como ARN del VHC [cualitativo]) o infección por VIH. No se requieren pruebas de hepatitis B, hepatitis C o VIH a menos que la autoridad de salud local o si es clínicamente indicada.
4. Tenía una infección sistémica que requería antibióticos IV u otra infección grave dentro de los 14 días previos a la dosificación.
5. Tiene infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de la infección del herpes simple 1 (HSV-1) (por ejemplo, queratitis herpética o encefalitis).
6. Terapia anticancerígena sistémica dentro de las 4 semanas previas a la inscripción o cinco vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera administración de VO. Nota: Proteína de muerte celular programada 1 (PD1)/Ligando de la Muerte Programado 1 (PD-L1) Se permite la terapia dirigida (ver criterios de inclusión 6.)
7. No se ha recuperado de eventos adversos debido a la terapia anticancerígena previa a <= Grado 1 o en el inicio. Nota: Participantes con toxicidades después de terapias anticancerígenas anteriores que no se consideran un riesgo de seguridad probable, como la neuropatía de grado ≤ 2 o la alopecia, o los EA inmunes mediados que son poco probables en discusión con el investigador principal.
8. Actualmente participa en o ha participado en un estudio de un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las cuatro semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: los participantes que han ingresado a la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado cuatro semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.
9. Ha recibido radioterapia previa dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que son elegibles deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requieren corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (<= 2 semanas de radioterapia) a la enfermedad no del SNS.
10. Historia de la enfermedad pulmonar intersticial.
11. Historia de reacciones alérgicas documentadas o hipersensibilidad aguda atribuida a VO y pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.
12. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de droga de estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacille calmette-guarina (BCG) y vacuna tifoidea. Nota: Las vacunas de influenza estacionales para la inyección generalmente se matan a las vacunas contra el virus y se permiten, sin embargo, las vacunas de influenza intranasal (por ejemplo, Flumist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas. La enfermedad de Coronavirus disponible de las vacunas de 2019 (Covid-19) no contiene virus vivo y están permitidas.
13. Las condiciones que requieren tratamiento con dosis inmunosupresoras (> 10 mg de prednisona diaria o equivalente) de corticosteroides sistémicos distintos de la terapia de reemplazo de corticosteroides dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Para la definición de terapia de reemplazo.
14. Someterse a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar VO. Nota: Los participantes que se someten a una cirugía mayor que requiere anestesia general, como la laparotomía exploratoria o la toracotomía y son elegibles para el estudio, deben recuperarse adecuadamente antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los procedimientos como la colocación de la línea central, las endoscopias y las extracciones de dientes bajo anestesia local no cumplen con los criterios para la cirugía mayor.
15. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió corticosteroides o tiene neumonitis actual.
16. Tiene una historia o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que sea desfavorable para la administración del fármaco del estudio o afecte la explicación de la toxicidad o los EA de los medicamentos, o interfieran con la participación del participante durante la plena duración del estudio, o no es de interés para participar, en la opinión del tratamiento del tratamiento.
17. Ha conocido los trastornos psiquiátricos, de abuso de alcohol o abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
18. Tiene trastornos médicos no controlados graves, como hipertensión no controlada, diatesis sangrantes, diabetes no controlada.
19. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco de estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación del Corazón de Nueva York o IV, la angina inestable, el infarto de miocardio, el accidente vascular cerebral, el historial de la miocarditis o la arritmia cardíaca asociada con la inestabilidad hemodinámica.
20. Es una persona privada de su libertad por una decisión judicial o administrativa, o una persona adulta sujeta a una medida de protección legal.
21. Ha sido tratado con preparaciones botánicas (por ejemplo, suplementos a base de hierbas o medicamentos tradicionales chinos) destinados al apoyo general de la salud o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis y durante todo el estudio.
22. Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospecha. Nota: Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requieren reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitiligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, o las condiciones no se esperan que se recurran en ausencia de un desencadenante externo.
23. Tiene antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la terapia inmune previa. Nota: Se permiten toxicidades que se repiten con contramedidas estándar (por ejemplo, reemplazo hormonal después de la crisis suprarrenal).