Effect van sitagliptine en empagliflozine in combinatie met metformine op HS-CRP-niveaus bij patiënten met diabetes type 2 mellitus

Inleiding De wereldwijde prevalentie van diabetes is hoog en blijft stijgen, met een verwachte toename van 84% in Zuidoost -Azië tegen 2045. Pakistan staat op de derde plaats in de wereld met 30,8% van de volwassenen met diabetes en zal naar verwachting de hoogste prevalentie hebben als de huidige trends doorgaan. Volgens American Diabetic Association (ADA) is metformine de farmacologische behandeling van de 1e lijn voor diabetes mellitus type 2 (T2DM). Helaas behoudt de meerderheid van de patiënten die aanvankelijk glycemische controle met metformine behalen niet voldoende glykemische controle over de lange termijn en vereisen een extra antidiabetisch middel. Sitagliptine (een dipeptidyl peptidase-4-remmer) en empagliflozine (natriumglucose-cotransporter 2-remmer) worden beschouwd als effectieve en veilige metformine-adjuncten.

Cardiovasculaire ziekten zijn bekende complicaties bij personen met T2DM. De nieuwere antiglycemische middelen worden erkend voor hun vermogen om cardiovasculaire voordelen aan te bieden, naast het faciliteren van verbeterde glycemische controle. Het onderliggende mechanisme dat hoogstwaarschijnlijk wordt geassocieerd met deze cardiovasculaire voordelen is nauw verbonden met hun ontstekingsremmende eigenschappen. Het is goed ingesteld dat inflammatoire markers de neiging hebben om te escaleren in aanwezigheid van diabetes. Naast andere ontstekingsmarkers dient de hooggevoeligheid C-reactief eiwit (HS-CRP) als een betrouwbare indicator voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten bij personen met diagnose diabetes.8 Het wordt gesynthetiseerd door de lever en neemt toe tijdens acute reacties op infectie of weefselschade. Geneesmiddelen die HS-CRP effectief verminderen, remmen de vooruitgang van atherosclerose, vooral bij patiënten met diabetes.

Eerdere onderzoeken toonden aan dat sitagliptine en empagliflozine ontstekingen verminderen bij diabetespatiënten met bekende cardiovasculaire risicofactoren. Volgens een eerdere studie was de gemiddelde vermindering van HS-CRP van de basislijn in sitagliptine plus metformine- en sulfonylureu-groep 0,53 ± 0,26 en in pioglitazon plus metformine en sulfonylureumgroep was 2,44 ± 0,20. Beide groepen hadden statistisch significant verschil in deze waarden (p-waarde = 0,04). Een andere studie toonde de significante afname aan die 0,59 ± 0,42 in HS-CRP-niveaus alleen door empagliflozine is in vergelijking met placebo.

Ondanks de beschikbaarheid van studies naar het effect van sommige antiglycemische middelen op HS-CRP-niveaus, is er een gebrek aan wetenschappelijke gegevens waarin de effecten van sitagliptine en empagliflozine worden vergeleken als add-ons aan metformine bij het verminderen van C-reactieve eiwitniveaus bij diabetische patiënten zonder cardiovasculaire ziekten. Bovendien zijn er in ons land geen studies gevonden die de effecten van deze combinaties op C-reactieve eiwitniveaus bij diabetespatiënten vergelijken. Deze studie heeft als doel het effect van sitagliptine en empagliflozine te vergelijken in combinatie met metformine op HS-C reactieve eiwitniveaus bij patiënten met T2DM.

Deze studie zal helpen bij het bieden van een betere managementrichtlijn voor het voorkomen van cardiovasculaire complicaties bij patiënten met diabetes mellitus type 2.

DOELSTELLINGEN:

Om het effect van sitagliptine en empagliflozine te vergelijken in combinatie met metformine op HS-C reactieve eiwitniveaus bij patiënten met T2DM.

Operationele definities:

1. Type-2 diabetes:

   Patiënt met diabetes mellitus type 2 (T2DM) wanneer hij/zij i heeft. Vastende bloedglucose (FBG) niveau ≥ 7,0 mmols/L II. HbA1 C ≥ 6,5%

2. HS-CRP: HS-CRP-niveaus zijn de hoeveelheid C-reactief eiwit, een marker voor ontsteking, in het bloed zoals gemeten door enzym-gekoppelde immunosorbent-test (ELISA) -methode. Normale niveaus zijn <1,0 mg/l.

Alternatieve hypothese:

Er is een verschil in pre- en post HS-CRP-niveau bij drie interventionele groepen

Hoofduitkomstmaten:

Primaire uitkomstenmaatregelen: HS-CRP secundaire uitkomstmaten: HbA1c, nuchtere bloedglucose (FBG), Body Mass Index (BMI)

Materiaal en methoden:

Studieontwerp: Prospectieve cohortstudie Setting: University of Lahore Teaching Hospital (Ulth), de Universiteit van Lahore (UOL), Lahore Duration of Study: 12 maanden bemonsteringsgrootte: berekend door WHO -software voor vergelijking van gemiddelde foutenmarge = 5% betrouwbaarheidsniveau = 95% vermogen van test = 80%. Populatie SD: 1,2 Populatievariantie: 1,44 De verwachte gemiddelden ± SD van HS-CRP is 0,53 ± 0,2611 in sitagliptine plus metforminegroep versus 0,59 ± 0,4212 Empagliflozin Plus Metformin Group.

Steekproefgrootte in elke groep = 25 patiënten Totale steekproefgrootte = 50 bemonsteringstechniek: het is niet waarschijnlijkheid, opeenvolgende bemonstering

Voorbeeldselectie:

Inclusiecriteria:

Type 2 diabetespatiënten in de leeftijd van ≥18, beide geslachten, die sinds 1 jaar metformine ≥ 1000 mg per dag daalden.

Uitsluitingscriteria:

De volgende patiënten worden uitgesloten van de studie i. Patiënten met type 1 diabetes mellitus II. Patiënten met acute systemische infecties (tonsillitis, borstinfecties, UTI, gynaecologische infecties) op basis van geschiedenis, onderzoek en aanvullend onderzoek indien nodig.

iii. Patiënten met geschiedenis van maligniteit, angina en myocardinfarct, schildklierproblemen.

IV. Patiënten met leverziekte/ nierziekte/ gestoorde leverfunctietests en nierfunctietests worden uitgesloten van de studie v. Zwangerschap, lactatie.

Patiënten en methoden:

In totaal zullen 50 patiënten worden ingeschreven in het onderzoek na het verkrijgen van geïnformeerde en schriftelijke toestemming. De patiënten worden willekeurig toegewezen in drie groepen, namelijk A en B, elk bestaande uit 25 patiënten. De doelstellingen, procedure en mogelijke complicaties worden uitgelegd aan elke deelnemer aan de studie. Elke groep krijgt het onderzoeksgeneesmiddel in overleg met senior faculteitslid (diabetoloog) van de afdeling Geneeskunde van Ulth als volgt.

Groep A (n = 25): sitagliptine (als fosfaatmonohydraat) 50 mg tweemaal daags plus metformine HCL 1000 mg tweemaal daags groep B (n = 25): empagliflozine 12,5 mg tweemaal daags plus metformine HCL 1000 mg tweemaal daags.

De patiënten zullen worden opgeroepen voor follow -up met veertochtend interval. Elke patiënt krijgt een code toegewezen en de datum wordt dienovereenkomstig vastgelegd. De patiënt zal worden geadviseerd om hoofdonderzoeker onmiddellijk te rapporteren in het geval van een bijwerking, inclusief hypoglykemie. Het behandelingsprotocol zal in de volgende gevallen worden stopgezet:

i. Acute allergische reacties op een van het medicijn. II. Specifieke toxische effecten vermoed op basis van geschiedenis en onderzoek en bevestigd door onderzoeken waar nodig.

iii. Patiënt niet bereid om het studieprotocol te volgen of deel te nemen. Het nier- en leverprofiel zal worden gecontroleerd op het moment van screening en in het geval dat de patiënt is vastgesteld dat hij een afleverde lever- of nierprofiel heeft, zal hij/zij worden uitgesloten van de studie.

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de goedkeuring van het ethische comité van de instelling. De studie zal zich ook houden aan goede richtlijnen voor klinische praktijk13 en de principes volgen die zijn beschreven door de verklaring van de World Medical Association.14

Gegevensverzamelingsprocedure:

Een vooraf ontworpen Proforma zal worden gebruikt om de informatie te verzamelen met betrekking tot de datum van screening, bio-data-profiel van de patiënt, het record van onderzoeksparameters, stopzetting van het behandelingsprotocol en elke bijwerkingen met betrekking tot onderzoeksprocedures.

De baseline HS-CRP en FBS, HbA1C zal worden bepaald door een bloedmonster van 5 ml te nemen genomen met aseptische maatregelen op dag nul. HS-CRP en FBS worden gemeten na 4, 8 en 12 weken, terwijl de HbA1C na 12 weken wordt gemeten. De vertrouwelijkheid van de gegevens zal worden gewaarborgd.

Gegevensanalyseprocedure:

Gegevens worden ingevoerd op SPSS-software versie 23 met leeftijd, HS-CRP, FBG, BMI als numerieke variabelen en geslacht als categorische variabelen. Vergelijking tussen CRP-niveaus zal worden gemaakt met behulp van eenrichtings-ANOVA en significantie zal worden getest op p-waarde van 0,05. Kwalitatieve gegevens zullen worden gepresenteerd in de vorm van frequenties en percentages. De kwantitatieve variabelen zullen worden beschreven door gemiddelde en standaardafwijking. Grafieken worden gebruikt voor datavisualisatie. De test van post -hoc Tukey zal op verschillende tijdstippen worden gebruikt voor intergroepsvergelijkingen. Gepaarde t-test zal op verschillende tijdstippen worden gebruikt voor intragroepvergelijkingen.