Om het effect van CYP-inductie na toediening van Nirogacestat bij gezonde volwassen mannelijke deelnemers te bepalen

Inclusiecriteria:

1. Deelnemer begrijpt de studieprocedures, is bereid om aan alle studievereisten en -beperkingen te voldoen en stemt in met deelname aan de studie door schriftelijke geïnformeerde toestemming te verstrekken voordat enige studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
2. Deelnemer is een man tussen 18 en 55 jaar (inclusief) op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Deelnemer heeft een body mass index (BMI) ≥18 kg/m² en ≤32 kg/m² (inclusief) bij Screening en Dag -4, en een totaal lichaamsgewicht >50 kg.
4. Deelnemer wordt als medisch gezond beschouwd, zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren onderzoeker, op basis van een klinische evaluatie (inclusief medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests, vitale functiemetingen en een 12-afleidingen elektrocardiogram [ECG]) en de resultaten van klinische chemie, stolling en urineonderzoek uitgevoerd bij Screening en Dag -4.
5. Deelnemer heeft alanine-aminotransferase-, aspartaat-aminotransferase- en totaal bilirubinegehaltes lager dan 1,5× de bovengrens van normaal bij Screening en op Dag -4.
6. Deelnemer heeft een nierfunctie (creatinineklaring ≥90 mL/min), zoals blijkt uit een normale geschatte glomerulaire filtratiesnelheid gemeten met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking bij Screening en op Dag -4.

7. Deelnemers die tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling instemmen met het volgende:

   1. Afzien van het doneren of bewaren van sperma; PLUS ofwel
   2. Onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl (langdurig en aanhoudend onthoudend) en akkoord gaan met onthouding.

   OF c. Moeten akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom bij geslachtsgemeenschap met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).
   Een aanvullende vorm van anticonceptie moet ook worden gebruikt door de vrouwelijke partner als zij in de vruchtbare leeftijd is.

8. Heeft voldoende goede veneuze toegang in ten minste 1 arm om met vertrouwen seriële bloedafname mogelijk te maken.

Exclusiecriteria:

• 1. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van oncologische, cardiovasculaire, pulmonale, hepatische, renale, hematologische, gastro-intestinale, oculaire, endocriene, immunologische, dermatologische, musculoskeletale, neurologische, psychiatrische of andere ziekte of aandoening of de laboratoriumtestafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, een significant risico vormt voor de veiligheid van de deelnemer of het bereiken van de studieobjectieven.

  2. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een aandoening die mogelijk de absorptie van geneesmiddelen beïnvloedt (bijv. gastrectomie).

  3. Deelnemer heeft een medische voorgeschiedenis of afwijkende bevindingen bij Screening of Dag -4 waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze het bereiken van de studieobjectieven of de bescherming van de veiligheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen.

  4. Deelnemer heeft een acute ziekte met symptomen of behandeling die is begonnen of aanhoudt binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de studiebehandeling, tenzij deze mild van ernst is, en inschrijving is goedgekeurd door zowel de onderzoeker als de medisch monitor van de sponsor.

  5. Deelnemer heeft positief getest op hepatitis B-virus, hepatitis C-virus of HIV, of heeft een klinisch significante infectie.

  6. Deelnemer heeft een bloeddruk (BP) die ≥140 mmHg systolisch of ≥90 mmHg diastolisch is na ten minste 5 minuten liggende rust bij Screening of Dag -4.
  Daarnaast, BP die <90 mmHg systolisch of <45 mmHg diastolisch is na ten minste 5 minuten liggende rust bij Screening of Dag -4.

  7. Deelnemer heeft een hartslag (HR) die <40 bpm of >100 bpm is na rust in liggende positie gedurende 5 minuten bij Screening of Dag -4.

  8. Deelnemer heeft een gemiddeld QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia resultaten van geldige drieling-ECG's >450 msec bij Screening of Dag -4.

  9. Deelnemer heeft een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of van onverklaarbaar plotseling overlijden of verdrinking in een eerstegraads familielid onder de 50 jaar.

  10. Deelnemer heeft een ECG-golfvormafwijking die interfereert met de QT/QTc-intervalmeting of -interpretatie.
  Een deelnemer met milde sinusaritmie of sporadische geïsoleerde premature ventriculaire contracties is in aanmerking komen naar het oordeel van de onderzoeker.

  11. Deelnemer heeft een positieve serumalcoholtest of andere drugsscreentest bij Screening en/of Dag -4.

  12. Deelnemer heeft een vaccin ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling op Dag -3.

  13. Deelnemer heeft CYP3A4-remmers of -induceerders ontvangen binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan Dag -3.

  14. Deelnemer heeft gelijktijdig gebruik gehad van, of heeft langwerkende maagzuurremmende middelen gebruikt, inclusief histamine-2-receptorantagonisten en protonpompremmers, inclusief vrij verkrijgbare middelen, in de laatste 21 dagen voorafgaand aan Dag -3.

  15. Deelnemer heeft recept- of niet-receptgeneesmiddelen (inclusief vitamines en voedings- of kruidensupplementen) ontvangen binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden, indien bekend (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan de toediening van de studiebehandeling op Dag -3, tenzij naar mening van de onderzoeker en sponsor het geneesmiddel niet interfereert met de studie.

  16. Deelnemer heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen 30 dagen of 5 keer de halfwaardetijden, indien bekend, van enig geneesmiddel gebruikt in de vorige studie (afhankelijk van wat langer is), of blootstelling aan >4 nieuwe onderzoeksmiddelen binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van de studiebehandeling op Dag -3.

  17. Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid of intolerantie voor een van de studiebehandelingen, of de hulpstoffen daarvan, of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar mening van de onderzoeker of medisch monitor van de sponsor, contra-indiceert voor deelname.

  18. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van overmatige alcoholinname, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden (1 eenheid is equivalent aan 1 blikje of flesje [250 mL] bier, of 1 borrel [35 mL] sterke drank, of 1 glas [100 mL] wijn) in de laatste 6 maanden voorafgaand aan Screening.

  19. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van illegaal drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan Screening.

  20. Deelnemer heeft rode wijn of vruchtensappen (inclusief, maar niet beperkt tot, grapefruit, grapefruitsap, pomelo's, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden) geconsumeerd binnen 72 uur voor Dag -4.

  21. Deelnemer heeft cafeïne of andere xanthinebevattende producten (bijv. koffie, zwarte thee, groene thee, cola, cacao, guarana, guayusa, yerba mate) gebruikt binnen 48 uur voor Screening en Dag -4.

  22. Deelnemer consumeert regelmatig overmatige hoeveelheden (gedefinieerd als >5 kopjes per dag) cafeïne, xanthinebevattende producten of energiedrankjes, naar het oordeel van de onderzoeker.

  23. Deelnemer heeft tabaks- of nicotinebevattende producten gebruikt binnen 2 maanden voorafgaand aan Screening.

  24. Deelnemer heeft bloed gedoneerd of een verlies van >450 mL bloed gehad binnen 60 dagen, of plasma gedoneerd binnen 7 dagen voorafgaand aan CRU-opname op Dag-4.

  25. Deelnemer heeft bloedproducten ontvangen binnen de 60 dagen voorafgaand aan Screening.

  26. Deelnemer is niet bereid om zware of ongebruikelijke activiteit, zonnebaden of contactsporten te vermijden binnen 96 uur voorafgaand aan opname in de CRU en tot ontslag uit de CRU.

  27. Deelnemer wordt naar mening van de onderzoeker om welke aanvullende reden, aandoening of eerdere therapie dan ook ongeschikt geacht voor deze studie.