Zur Bestimmung der Wirkung der CYP-Induktion nach Verabreichung von Nirogacestat bei gesunden erwachsenen männlichen Teilnehmern

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer versteht die Studienverfahren, ist bereit, alle Studienanforderungen und -einschränkungen einzuhalten und stimmt durch Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung vor Durchführung studienbezogener Verfahren der Teilnahme an der Studie zu.
2. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung ein männlicher Teilnehmer im Alter zwischen 18 und 55 Jahren (einschließlich).
3. Der Teilnehmer hat einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥18 kg/m² und ≤32 kg/m² (einschließlich) beim Screening und an Tag -4 und ein Gesamtkörpergewicht von >50 kg.
4. Der Teilnehmer wird von einem verantwortlichen und erfahrenen Prüfarzt auf Grundlage einer klinischen Beurteilung (einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, klinischer Labortests, Vitalparameter-Messungen und einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]) sowie der Ergebnisse der klinischen Chemie, Gerinnung und Urinanalyse, die beim Screening und an Tag -4 durchgeführt wurden, als medizinisch gesund eingestuft.
5. Der Teilnehmer hat Alanin-Aminotransferase-, Aspartat-Aminotransferase- und Gesamtbilirubinwerte von weniger als dem 1,5-fachen der oberen Normgrenze beim Screening und an Tag -4.
6. Der Teilnehmer hat eine Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 mL/min), nachgewiesen durch eine normale geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, gemessen mit der CKD-EPI-Gleichung (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) beim Screening und an Tag -4.

7. Teilnehmer, die während des Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Folgendes zustimmen:

   1. Keine Spende oder Konservierung von Sperma; UND entweder
   2. Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugter und üblicher Lebensstil (langfristig und konsequent enthaltsam) und Zustimmung, enthaltsam zu bleiben.

   ODER c. Muss zustimmen, ein Kondom zu verwenden, wenn er Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) hat. Eine zusätzliche Verhütungsmethode muss auch von der weiblichen Partnerin verwendet werden, wenn sie im gebärfähigen Alter ist.

8. Hat ausreichend gute venöse Zugänge an mindestens einem Arm, um sicher serielle Blutentnahmen zu ermöglichen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder das Vorliegen von onkologischen, kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, okulären, endokrinen, immunologischen, dermatologischen, muskuloskelettalen, neurologischen, psychiatrischen oder anderen Erkrankungen oder Zuständen oder Laborwertanomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein signifikantes Risiko für die Sicherheit des Teilnehmers oder die Erreichung der Studienziele darstellen.

  2. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder das Vorliegen eines Zustands, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinflusst (z. B. Gastrektomie).

  3. Der Teilnehmer hat eine medizinische Vorgeschichte oder abnorme Befunde beim Screening oder an Tag -4, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Erreichung der Studienziele oder den Schutz der Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnten.

  4. Der Teilnehmer hat eine akute Erkrankung mit Symptomen oder Behandlung, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung begonnen oder anhaltend war, es sei denn, sie ist leichtgradig, und die Aufnahme wird sowohl vom Prüfarzt als auch vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt.

  5. Der Teilnehmer ist positiv auf Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus oder HIV getestet worden oder hat eine klinisch signifikante Infektion.

  6. Der Teilnehmer hat einen Blutdruck (RR) von ≥140 mmHg systolisch oder ≥90 mmHg diastolisch nach mindestens 5 Minuten Liegeruhe beim Screening oder an Tag -4. Zusätzlich: Blutdruck von <90 mmHg systolisch oder <45 mmHg diastolisch nach mindestens 5 Minuten Liegeruhe beim Screening oder an Tag -4.

  7. Der Teilnehmer hat eine Herzfrequenz (HF) von <40 bpm oder >100 bpm nach 5-minütiger Liegeruhe beim Screening oder an Tag -4.

  8. Der Teilnehmer hat einen gemittelten, mit der Fridericia-Formel korrigierten QT-Intervall-Wert aus gültigen Dreifach-EKGs von >450 ms beim Screening oder an Tag -4.

  9. Der Teilnehmer hat eine familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärten plötzlichen Todesfällen oder Ertrinken bei einem Verwandten ersten Grades unter 50 Jahren.

  10. Der Teilnehmer hat eine EKG-Kurvenanomalie, die die Messung oder Interpretation des QT/QTc-Intervalls beeinträchtigt. Ein Teilnehmer mit leichter Sinusarrhythmie oder vereinzelten ventrikulären Extrasystolen ist nach Ermessen des Prüfarztes teilnahmeberechtigt.

  11. Der Teilnehmer hat einen positiven Serum-Alkoholtest oder anderen Drogenscreening-Test beim Screening und/oder an Tag -4.

  12. Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an Tag -3 einen Impfstoff erhalten.

  13. Der Teilnehmer hat CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Tag -3 erhalten.

  14. Der Teilnehmer hat in den letzten 21 Tagen vor Tag -3 gleichzeitige Anwendung von oder hat langwirksame magensäurereduzierende Mittel verwendet, einschließlich Histamin-2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer, auch rezeptfreie Mittel.

  15. Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, falls bekannt (je nachdem, was länger ist), vor der Verabreichung der Studienbehandlung an Tag -3 verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Arzneimittel (einschließlich Vitamine und diätetische oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel) erhalten, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors beeinträchtigt das Medikament die Studie nicht.

  16. Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen oder dem 5-fachen der Halbwertszeiten, falls bekannt, eines in der vorherigen Studie verwendeten Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) ein Prüfpräparat erhalten oder war innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung der Studienbehandlung an Tag -3 mehr als 4 neuen Prüfsubstanzen ausgesetzt.

  17. Der Teilnehmer hat eine bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen oder deren Hilfsstoffen oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors des Sponsors eine Teilnahme kontraindizieren.

  18. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum, definiert als durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von >21 Einheiten (1 Einheit entspricht 1 Dose oder Flasche [250 mL] Bier, oder 1 Maß [35 mL] Spirituosen, oder 1 Glas [100 mL] Wein) in den letzten 6 Monaten vor dem Screening.

  19. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von illegalem Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre vor dem Screening.

  20. Der Teilnehmer hat innerhalb von 72 Stunden vor Tag -4 Rotwein oder Fruchtsäfte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Grapefruit, Grapefruitsaft, Pampelmusen, exotische Zitrusfrüchte oder Grapefruit-Hybriden) konsumiert.

  21. Der Teilnehmer hat innerhalb von 48 Stunden vor dem Screening und Tag -4 Koffein oder andere xanthinhaltige Produkte (z. B. Kaffee, schwarzer Tee, grüner Tee, Cola, Kakao, Guaraná, Guayusa, Yerba Mate) verwendet.

  22. Der Teilnehmer konsumiert regelmäßig übermäßige Mengen (definiert als >5 Tassen pro Tag) Koffein, xanthinhaltige Produkte oder Energydrinks, nach Einschätzung des Prüfarztes.

  23. Der Teilnehmer hat innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening Tabak- oder nikotinhaltige Produkte verwendet.

  24. Der Teilnehmer hat innerhalb von 60 Tagen Blut gespendet oder einen Blutverlust von >450 mL erlitten oder innerhalb von 7 Tagen vor der CRU-Aufnahme an Tag -4 Plasma gespendet.

  25. Der Teilnehmer hat innerhalb der 60 Tage vor dem Screening Blutprodukte erhalten.

  26. Der Teilnehmer ist nicht bereit, innerhalb von 96 Stunden vor der Aufnahme in die CRU und bis zur Entlassung aus der CRU auf anstrengende oder ungewohnte Aktivitäten, Sonnenbaden oder Kontaktsportarten zu verzichten.

  27. Der Teilnehmer wird nach Meinung des Prüfarztes aus irgendeinem zusätzlichen Grund, Zustand oder vorheriger Therapie für diese Studie als ungeeignet erachtet.