At bestemme virkningen af CYP-induction efter administration af Nirogacestat hos raske voksne mandlige deltagere

Inklusionskriterier:

1. Deltageren forstår studieprocedurerne, er villig til at overholde alle studiekrav og -begrænsninger og accepterer at deltage i studiet ved at give skriftligt informeret samtykke før udførelse af nogen studierelaterede procedurer.
2. Deltageren er en mand mellem 18 og 55 år (inklusiv) på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Deltageren har et body mass index (BMI) ≥18 kg/m² og ≤32 kg/m² (inklusiv) ved screening og dag -4, og en total kropsvægt >50 kg.
4. Deltageren anses for at være medicinsk sund, som fastsat af en ansvarlig og erfaren undersøger, baseret på en klinisk evaluering (inklusive medicinsk historik, fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietests, måling af vitale tegn og et 12-leds elektrokardiogram [EKG]) og resultaterne af klinisk kemi, koagulation og urinanalyse udført ved screening og dag -4.
5. Deltageren har alaninaminotransferase-, aspartataminotransferase- og totalt bilirubin-niveauer mindre end 1,5×øvre normalgrænse ved screening og på dag -4.
6. Deltageren har en nyrefunktion (kreatininclearance ≥90 mL/min), som dokumenteret af normal estimeret glomerulær filtrationshastighed målt ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ligningen ved screening og på dag -4.

7. Deltagere, der accepterer følgende i løbet af behandlingsperioden og i mindst 7 dage efter sidste dosis af studiebehandling:

   1. Afholder sig fra at donere eller bevare sæd; PLUS enten
   2. Være afholdende fra heteroseksuel samleve som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og acceptere at forblive afholdende.

   ELLER c. Skal acceptere at bruge en kondom, når de har samleje med kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP). En yderligere form for prævention skal også bruges af den kvindelige partner, hvis hun er i den fødedygtige alder.

8. Har tilstrækkelig god venøs adgang i mindst 1 arm til med sikkerhed at muliggøre seriel blodprøvetagning.

Eksklusionskriterier:

• 1. Deltageren har en historik eller tilstedeværelse af onkologisk, kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, renal, hematologisk, gastrointestinal, okulær, endokrin, immunologisk, dermatologisk, muskel-skelet, neurologisk, psykiatrisk eller anden sygdom eller tilstand eller laboratorietestabnormitet, der efter undersøgerens skøn udgør en væsentlig risiko for deltagerens sikkerhed eller opnåelse af studieformålene.

  2. Deltageren har en historik eller tilstedeværelse af enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption (f.eks. gastrektomi).

  3. Deltageren har en medicinsk historik eller unormale fund ved screening eller dag -4, som undersøgeren vurderer kan sætte opnåelse af studieformålene eller beskyttelse af deltagerens sikkerhed på spil.

  4. Deltageren har en akut sygdom med symptomer eller behandling, der er startet eller vedvaret inden for 14 dage før administration af studiebehandling, medmindre den er mild i sværhedsgrad, og indskrivning er godkendt af både undersøger og sponsor medicinsk monitor.

  5. Deltageren har testet positiv for hepatitis B-virus, hepatitis C-virus eller HIV, eller har en klinisk signifikant infektion.

  6. Deltageren har et blodtryk (BT), der er ≥140 mmHg systolisk eller ≥90 mmHg diastolisk efter mindst 5 minutters liggende hvile ved screening eller dag -4. Desuden BT, der er <90 mmHg systolisk eller <45 mmHg diastolisk efter mindst 5 minutters liggende hvile ved screening eller dag -4.

  7. Deltageren har en hjertefrekvens (HF), der er <40 bpm eller >100 bpm efter hvile i liggende stilling i 5 minutter ved screening eller dag -4.

  8. Deltageren har et gennemsnitligt QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel resultater fra gyldige triplikat-EKG'er >450 msek ved screening eller dag -4.

  9. Deltageren har familiehistorie om langt QT-syndrom eller uforklaret pludselig død eller drukning i en førstegradsslægtning under 50 år.

  10. Deltageren har en EKG-bølgeformabnormitet, der forstyrrer QT/QTc-intervalmåling eller -fortolkning. En deltager med mild sinusarytmi eller spredte isolerede for tidlige ventrikulære kontraktioner er berettiget efter undersøgerens skøn.

  11. Deltageren har en positiv serumalkoholtest eller anden stofscreeningtest ved screening og/eller dag -4.

  12. Deltageren har modtaget enhver vaccine inden for 14 dage før første dosis af studiebehandlingsadministration på dag -3.

  13. Deltageren har modtaget enhver CYP3A4-hæmmer eller -inducer inden for 21 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før dag -3.

  14. Deltageren har haft samtidig brug af, eller har brugt enhver langtidsvirkende mavesyre-reducerende middel, herunder histamin-2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere, herunder håndkøbsmidler, i de sidste 21 dage før dag -3.

  15. Deltageren har modtaget ethvert receptpligtigt eller håndkøbslægemiddel (inklusive vitaminer og kosttilskud eller urtetilskud) inden for 3 uger eller 5 halveringstider, hvis kendt (afhængigt af hvad der er længst), før administration af studiebehandling på dag -3, medmindre efter undersøgerens og sponsorens mening, at medicinen ikke vil forstyrre studiet.

  16. Deltageren har modtaget et undersøgelsesprodukt inden for 30 dage eller 5 gange halveringstiderne, hvis kendt, af ethvert lægemiddel brugt i det foregående studie (afhængigt af hvad der er længst), eller eksponering for >4 nye undersøgelsesmidler inden for 12 måneder før administration af studiebehandling på dag -3.

  17. Deltageren har en kendt overfølsomhed eller intolerance over for nogen af studiebehandlingerne eller deres hjælpestoffer, eller en historik med lægemiddel- eller anden allergi, der efter undersøgerens eller sponsor medicinsk monitors mening kontraindicerer deres deltagelse.

  18. Deltageren har en historik med overdreven indtag af alkohol, defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder (1 enhed svarer til 1 dåse eller flaske [250 mL] øl, eller 1 shot [35 mL] spiritus, eller 1 glas [100 mL] vin) i de sidste 6 måneder før screening.

  19. Deltageren har en historik med misbrug af illegale stoffer inden for de sidste 2 år før screening.

  20. Deltageren har indtaget rødvin eller enhver frugtjuice (inklusive, men ikke begrænset til, grapefrugt, grapefrugtjuice, pomelos, eksotiske citrusfrugter eller grapefrugthybrid) inden for 72 timer før dag -4.

  21. Deltageren har brugt koffein eller andre xanthinholdige produkter (f.eks. kaffe, sort te, grøn te, cola, kakao, guarana, guayusa, yerba mate) inden for 48 timer før screening og dag -4.

  22. Deltageren indtager regelmæssigt overdrevent mængder (defineret som >5 kopper om dagen) af koffein, xanthinholdige produkter eller energidrikke, som vurderet af undersøgeren.

  23. Deltageren har brugt tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 2 måneder før screening.

  24. Deltageren har doneret blod eller haft et tab på >450 mL blod inden for 60 dage, eller donation af plasma inden for 7 dage før CRU-indlæggelse på dag -4.

  25. Deltageren har modtaget blodprodukter inden for de 60 dage før screening.

  26. Deltageren er uvillig til at undgå anstrengende eller uvant aktivitet, solbadning eller kontaktsport inden for 96 timer før indlæggelse på CRU og indtil udskrivning fra CRU.

  27. Deltageren anses for at være uegnet til dette studie efter undersøgerens mening af en hvilken som helst yderligere årsag, tilstand eller tidligere terapi.