Para Determinar o Efeito da Indução do CYP após a Administração de Nirogacestat em Participantes Adultos do Sexo Masculino Saudáveis

Critérios de Inclusão:

1. O participante compreende os procedimentos do estudo, está disposto a cumprir todos os requisitos e restrições do estudo e concorda em participar no estudo, fornecendo consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo serem realizados.
2. O participante é do sexo masculino, com idade entre 18 e 55 anos (inclusive) no momento do consentimento informado.
3. O participante tem um índice de massa corporal (IMC) ≥18 kg/m² e ≤32 kg/m² (inclusive) no Rastreio e no Dia -4, e um peso corporal total >50 kg.
4. O participante é considerado clinicamente saudável, conforme determinado por um investigador responsável e experiente, com base numa avaliação clínica (incluindo histórico médico, exame físico, testes laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais e um eletrocardiograma [ECG] de 12 derivações) e nos resultados da química clínica, coagulação e análise de urina realizados no Rastreio e no Dia -4.
5. O participante tem níveis de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e bilirrubina total inferiores a 1,5× o limite superior do normal no Rastreio e no Dia -4.
6. O participante tem função renal (clearance de creatinina ≥90 mL/min), conforme evidenciado pela taxa de filtração glomerular estimada normal medida pela equação da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica (CKD-EPI) no Rastreio e no Dia -4.

7. Participantes que concordem com o seguinte durante o Período de Tratamento, e durante pelo menos 7 dias após a última dose do tratamento do estudo:

   1. Abster-se de doar ou preservar espermatozoides; MAIS
   2. Abster-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinência a longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente.

   OU c. Deve concordar em usar preservativo masculino quando tiver relações sexuais com mulheres com potencial de engravidar (WOCBP).
   Um método adicional de contraceção também deve ser utilizado pela parceira, se ela tiver potencial de engravidar.

8. Tem acesso venoso suficientemente bom em pelo menos 1 braço para permitir colheitas de sangue seriadas com confiança.

Critérios de Exclusão:

• 1. O participante tem histórico ou presença de doença oncológica, cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, ocular, endócrina, imunológica, dermatológica, musculoesquelética, neurológica, psiquiátrica, ou outra doença ou condição, ou anormalidade no teste laboratorial que, na opinião do investigador, represente um risco significativo para a segurança do participante ou para o alcance dos objetivos do estudo.

  2. O participante tem histórico ou presença de qualquer condição que possa afetar a absorção do fármaco (ex., gastrectomia).

  3. O participante tem histórico médico ou achados anormais no Rastreio ou no Dia -4 que o investigador considere que possam colocar em risco o alcance dos objetivos do estudo ou a proteção da segurança do participante.

  4. O participante tem uma doença aguda com sintomas ou tratamento que tenha começado ou persistido nos 14 dias anteriores à administração do tratamento do estudo, a menos que seja de gravidade ligeira, e a inscrição seja aprovada tanto pelo investigador como pelo monitor médico do promotor.

  5. O participante testou positivo para vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou VIH, ou tem uma infeção clinicamente significativa.

  6. O participante tem pressão arterial (PA) que é ≥140 mmHg sistólica ou ≥90 mmHg diastólica após pelo menos 5 minutos de repouso em decúbito dorsal no Rastreio ou no Dia -4.
  Adicionalmente, PA que é <90 mmHg sistólica ou <45 mmHg diastólica após pelo menos 5 minutos de repouso em decúbito dorsal no Rastreio ou no Dia -4.

  7. O participante tem frequência cardíaca (FC) que é <40 bpm ou >100 bpm após repouso em posição de decúbito dorsal durante 5 minutos no Rastreio ou no Dia -4.

  8. O participante tem intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia, a partir de ECGs triplicados válidos, >450 mseg no Rastreio ou no Dia -4.

  9. O participante tem histórico familiar de síndrome do QT longo, ou de morte súbita inexplicada ou afogamento num parente de primeiro grau com menos de 50 anos.

  10. O participante tem uma anormalidade na forma de onda do ECG que interfira com a medição ou interpretação do intervalo QT/QTc.
  Um participante com arritmia sinusal ligeira ou contrações ventriculares prematuras isoladas esporádicas é elegível a critério do investigador.

  11. O participante tem um teste de álcool sérico positivo ou outro teste de rastreio de drogas positivo no Rastreio e/ou no Dia -4.

  12. O participante recebeu qualquer vacina nos 14 dias anteriores à primeira dose de administração do tratamento do estudo no Dia -3.

  13. O participante recebeu quaisquer inibidores ou indutores do CYP3A4 nos 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) anteriores ao Dia -3.

  14. O participante teve uso concomitante, ou usou quaisquer agentes redutores de ácido gástrico de ação prolongada, incluindo antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões, incluindo agentes de venda livre, nos últimos 21 dias anteriores ao Dia -3.

  15. O participante recebeu quaisquer medicamentos sujeitos a receita médica ou não sujeitos a receita médica (incluindo vitaminas e suplementos dietéticos ou à base de plantas) nas 3 semanas ou 5 meias-vidas, se conhecidas (o que for mais longo), anteriores à administração do tratamento do estudo no Dia -3, a menos que, na opinião do investigador e do promotor, a medicação não interfira com o estudo.

  16. O participante recebeu um produto de investigação nos 30 dias ou 5 vezes as meias-vidas, se conhecidas, de qualquer fármaco utilizado no estudo anterior (o que for mais longo), ou exposição a >4 novos agentes de investigação nos 12 meses anteriores à administração do tratamento do estudo no Dia -3.

  17. O participante tem uma hipersensibilidade ou intolerância conhecida a qualquer dos tratamentos do estudo, ou aos seus excipientes, ou um histórico de alergia a fármacos ou outros que, na opinião do investigador ou do monitor médico do promotor, contraindique a sua participação.

  18. O participante tem um histórico de consumo excessivo de álcool, definido como um consumo semanal médio >21 unidades (1 unidade equivale a 1 lata ou garrafa [250 mL] de cerveja, ou 1 dose [35 mL] de bebidas espirituosas, ou 1 copo [100 mL] de vinho) nos últimos 6 meses anteriores ao Rastreio.

  19. O participante tem um histórico de abuso de drogas ilícitas nos últimos 2 anos anteriores ao Rastreio.

  20. O participante consumiu vinho tinto ou quaisquer sumos de fruta (incluindo, mas não se limitando a, toranja, sumo de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas ou híbridos de toranja) nas 72 horas anteriores ao Dia -4.

  21. O participante usou cafeína ou outros produtos contendo xantina (ex., café, chá preto, chá verde, colas, cacau, guaraná, guayusa, erva-mate) nas 48 horas anteriores ao Rastreio e ao Dia -4.

  22. O participante consome regularmente quantidades excessivas (definidas como >5 chávenas por dia) de cafeína, produtos contendo xantina ou bebidas energéticas, conforme avaliado pelo investigador.

  23. O participante usou produtos contendo tabaco ou nicotina nos 2 meses anteriores ao Rastreio.

  24. O participante doou sangue ou teve uma perda de >450 mL de sangue nos últimos 60 dias, ou doação de plasma nos últimos 7 dias anteriores à admissão na UCI no Dia -4.

  25. O participante recebeu hemoderivados nos 60 dias anteriores ao Rastreio.

  26. O participante não está disposto a evitar atividade extenuante ou não habitual, banhos de sol ou desportos de contacto nas 96 horas anteriores à admissão na UCI e até à alta da UCI.

  27. O participante é considerado inadequado para este estudo, na opinião do investigador, por qualquer motivo, condição ou terapia prévia adicional.