Para determinar el efecto de la inducción del CYP tras la administración de Nirogacestat en participantes adultos sanos de sexo masculino

Criterios de inclusión:

1. El participante comprende los procedimientos del estudio, está dispuesto a cumplir con todos los requisitos y restricciones del estudio y acepta participar en el estudio mediante la firma de un consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. El participante es un varón de entre 18 y 55 años de edad (inclusive) en el momento del consentimiento informado.
3. El participante tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥18 kg/m² y ≤32 kg/m² (inclusive) en la selección y el Día -4, y un peso corporal total >50 kg.
4. El participante se considera médicamente sano, según lo determine un investigador responsable y experimentado, basándose en una evaluación clínica (incluidos antecedentes médicos, examen físico, pruebas de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales y un electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones) y los resultados de las pruebas de química clínica, coagulación y análisis de orina realizados en la selección y el Día -4.
5. El participante tiene niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina total inferiores a 1,5 veces el límite superior normal en la selección y en el Día -4.
6. El participante tiene una función renal (aclaramiento de creatinina ≥90 mL/min), evidenciada por una tasa de filtración glomerular estimada normal medida mediante la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) en la selección y en el Día -4.

7. Los participantes que acepten lo siguiente durante el período de tratamiento y durante al menos 7 días después de la última dosis del tratamiento del estudio:

   1. Abstenerse de donar o preservar esperma; ADEMÁS, ya sea
   2. Abstenerse de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar mantenerse abstinente.

   O c. Debe aceptar usar un preservativo masculino cuando tenga relaciones sexuales con mujeres en edad fértil (WOCBP).
   La pareja femenina también debe utilizar un método anticonceptivo adicional si está en edad fértil.

8. Tiene un acceso venoso suficientemente bueno en al menos 1 brazo para permitir con confianza la extracción de muestras de sangre en serie.

Criterios de exclusión:

• 1. El participante tiene antecedentes o presencia de enfermedad o condición oncológica, cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, ocular, endocrina, inmunológica, dermatológica, musculoesquelética, neurológica, psiquiátrica u otra, o anormalidad en la prueba de laboratorio que, en opinión del investigador, supone un riesgo significativo para la seguridad del participante o el logro de los objetivos del estudio.

  2. El participante tiene antecedentes o presencia de cualquier condición que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía).

  3. El participante tiene antecedentes médicos o hallazgos anormales en la selección o el Día -4 que el investigador considere que pueden poner en riesgo el logro de los objetivos del estudio o la protección de la seguridad del participante.

  4. El participante tiene una enfermedad aguda con síntomas o tratamiento que haya comenzado o persistido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, a menos que sea leve en gravedad, y la inscripción sea aprobada tanto por el investigador como por el monitor médico del patrocinador.

  5. El participante ha dado positivo para el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el VIH, o tiene una infección clínicamente significativa.

  6. El participante tiene presión arterial (PA) que es ≥140 mmHg sistólica o ≥90 mmHg diastólica después de al menos 5 minutos de descanso en decúbito supino en la selección o el Día -4.
  Además, PA que es <90 mmHg sistólica o <45 mmHg diastólica después de al menos 5 minutos de descanso en decúbito supino en la selección o el Día -4.

  7. El participante tiene frecuencia cardíaca (FC) que es <40 lpm o >100 lpm después de descansar en posición supina durante 5 minutos en la selección o el Día -4.

  8. El participante tiene un promedio del intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia a partir de ECG válidos triplicados >450 mseg en la selección o el Día -4.

  9. El participante tiene antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o de muerte súbita inexplicada o ahogamiento en un familiar de primer grado menor de 50 años.

  10. El participante tiene una anormalidad en la forma de onda del ECG que interfiere con la medición o interpretación del intervalo QT/QTc.
  Un participante con arritmia sinusal leve o contracciones ventriculares prematuras aisladas escasas es elegible a discreción del investigador.

  11. El participante tiene una prueba de alcohol en suero positiva u otra prueba de detección de drogas en la selección y/o el Día -4.

  12. El participante ha recibido cualquier vacuna dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de administración del tratamiento del estudio en el Día -3.

  13. El participante ha recibido cualquier inhibidor o inductor del CYP3A4 dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del Día -3.

  14. El participante ha tenido uso concurrente, o ha usado cualquier agente reductor de ácido gástrico de acción prolongada, incluidos antagonistas del receptor de histamina-2 e inhibidores de la bomba de protones, incluidos los de venta libre, en los últimos 21 días antes del Día -3.

  15. El participante ha recibido cualquier medicamento con o sin receta (incluidas vitaminas y suplementos dietéticos o herbales) dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias, si se conocen (lo que sea más largo), antes de la administración del tratamiento del estudio en el Día -3, a menos que, en opinión del investigador y del patrocinador, el medicamento no interfiera con el estudio.

  16. El participante ha recibido un producto en investigación dentro de los 30 días o 5 veces las vidas medias, si se conocen, de cualquier fármaco utilizado en el estudio anterior (lo que sea más largo), o exposición a >4 nuevos agentes en investigación dentro de los 12 meses anteriores a la administración del tratamiento del estudio en el Día -3.

  17. El participante tiene una hipersensibilidad o intolerancia conocida a cualquiera de los tratamientos del estudio, o sus excipientes, o antecedentes de alergia a fármacos u otros que, en opinión del investigador o del monitor médico del patrocinador, contraindiquen su participación.

  18. El participante tiene antecedentes de consumo excesivo de alcohol, definido como una ingesta semanal promedio >21 unidades (1 unidad equivale a 1 lata o botella [250 mL] de cerveza, o 1 medida [35 mL] de licor, o 1 vaso [100 mL] de vino) en los últimos 6 meses antes de la selección.

  19. El participante tiene antecedentes de abuso de drogas ilícitas en los últimos 2 años antes de la selección.

  20. El participante ha consumido vino tinto o cualquier jugo de frutas (incluidos, entre otros, pomelo, jugo de pomelo, pomelos, frutas cítricas exóticas o híbridos de pomelo) dentro de las 72 horas del Día -4.

  21. El participante ha usado cafeína u otros productos que contienen xantina (p. ej., café, té negro, té verde, colas, cacao, guaraná, guayusa, yerba mate) dentro de las 48 horas de la selección y el Día -4.

  22. El participante consume regularmente cantidades excesivas (definidas como >5 tazas al día) de cafeína, productos que contienen xantina o bebidas energéticas, según el criterio del investigador.

  23. El participante ha usado productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 2 meses anteriores a la selección.

  24. El participante ha donado sangre o ha tenido una pérdida de >450 mL de sangre dentro de los 60 días, o donación de plasma dentro de los 7 días anteriores al ingreso en la CRU en el Día-4.

  25. El participante ha recibido productos sanguíneos dentro de los 60 días anteriores a la selección.

  26. El participante no está dispuesto a evitar actividad extenuante o no habitual, tomar el sol o deportes de contacto dentro de las 96 horas previas al ingreso en la CRU y hasta el alta de la CRU.

  27. El participante se considera inadecuado para este estudio en opinión del investigador por cualquier razón, condición o terapia previa adicional.