Fase I/II-studie van PRL3-zumab bij neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD)

Studieopzet Dit is een single-center, fase I/II placebogecontroleerd onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van PRL3-zumab te beoordelen bij patiënten met neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie (nAMD).

PRL3-zumab zal intraveneus worden toegediend met een interval van 2 weken voor 3 doses. Normale zoutoplossing (0,9% natriumchloride w/v) zal worden gebruikt in de placebobehandeling. De studie zal bestaan uit 3 armen.

Arm-1: PRL3-zumab 3mg/kg intraveneus om de 2 weken, gevolgd door 20 weken monitoring (n=6) Arm-2: PRL3-zumab 6mg/kg intraveneus om de 2 weken, gevolgd door 20 weken monitoring (n=6) Arm-3: Placebo (normale zoutoplossing 0,9% natriumchloride w/v) intraveneus om de 2 weken, gevolgd door 20 weken monitoring (n=3)

De eerste 3 armen zullen worden uitgevoerd bij patiënten die niet reageerden op de standaardbehandeling (SOC).

Beoordeling van de respons zal elke 4 weken plaatsvinden vanaf de laatste dosis behandeling tot week 24.

Randomisatie:

Randomisatie zal plaatsvinden in een verhouding van 2:2:1 voor PRL3-zumab (groep 1), 3mg/kg (n=6); PRL3-zumab (groep 2), 6mg/kg (n=6); en placebogroep (groep 3) (n=3). Randomisatie kan worden bereikt met behulp van een willekeurige getallentabel die voor aanvang van het klinische onderzoek wordt opgesteld.

De toewijzing van deelnemers zal worden gedaan door de onderzoeker en zal verborgen zijn voor de deelnemers.

Blindering:

Enkelblinde uitvoering zal worden toegepast in dit onderzoek, waarbij alle deelnemers niet weten welke behandeling zij krijgen. Er zal geen blindering plaatsvinden voor de onderzoeker.

Primaire eindpunten:

1. Veiligheid:

   • Bijwerkingen: Frequentie en ernst van bijwerkingen gedurende de primaire uitkomstbeoordelingsperiode.

2. RP2D:

   • Deze studie zal de RP2D bevestigen die is vastgesteld in de NUH fase I klinische studie bij kankerpatiënten (MC/03/0616).

3. Efficacy:

   • Verandering ten opzichte van baseline in Best Gecorrigeerde Gezichtsscherpte (BCVA) gemeten met de ETDRS-letterscore. Verandering in BCVA-letterwinst van 0-4.
   • Verandering ten opzichte van baseline in centrale subvelddikte van het netvlies (CST). [Beoordelingstijdsbestek: elke 4 weken gedurende 24 weken]

Secundaire eindpunten:

• Verandering in gezichtsscherpte (Best Gecorrigeerde Gezichtsscherpte) van 5 of meer letters.
• Aandeel patiënten dat ≥15, ≥10, ≥5 of ≥0 ETDRS-letters in BCVA wint ten opzichte van baseline in de loop van de tijd.
• Aandeel patiënten dat een verlies van ≥15, ≥10 of ≥5 ETDRS-letters in BCVA ten opzichte van baseline voorkomt in de loop van de tijd.
• Aandeel patiënten met afwezigheid van intraretinaal vocht.
• Aandeel patiënten met afwezigheid van subretinaal vocht. [Beoordelingstijdsbestek: elke 4 weken gedurende 24 weken]

Criteria voor aanvullende therapie:

Zodra de behandeling na de derde dosis is gestopt, komen patiënten uit alle groepen in aanmerking voor aanvullende therapie als open-label behandeling bij herhaling van ziekteactiviteit, gedefinieerd door aanwezigheid van een van de volgende criteria:

1. Afname van ≥5 letters in BCVA vergeleken met de gemiddelde BCVA-waarde over de twee voorgaande geplande bezoeken, als gevolg van nAMD-ziekteactiviteit (zoals bepaald door de onderzoeker).
2. Toename van >50 µm in met OCT gemeten CST vergeleken met de gemiddelde CST-waarde over de twee voorgaande geplande bezoeken.
3. Herhaling van intraretinaal of subretinaal vocht (indien eerder verdwenen).
4. Nieuwe maculaire bloeding.

Patiënten in de placebogroep krijgen PRL3-zumab (6mg/kg) als ze voldoen aan de criteria voor aanvullende therapie. Aanvullende therapie zal worden voortgezet bij volgende monitoringbezoeken tot progressie van de ziekte of einde van het onderzoek. Als patiënten klinisch voordeel van de behandeling vertonen, kunnen extra doses worden gegeven op basis van het oordeel van de onderzoekers.

Criteria voor progressie van de ziekte:

1. BCVA daalt met 15 letters of meer ten opzichte van de best geregistreerde BCVA als gevolg van nAMD-ziekteactiviteit.
2. een toename van de OCT centrale netvliesdikte met 150 µm of meer ten opzichte van de laagst gemeten waarde na 2 opeenvolgende aanvullende therapieën met een tussenpoos van 1 maand.