Fase I multisenterstudie som kombinerer Nivolumab, Ipilimumab og hypofraksjonert strålebehandling for forhåndsbehandlede ikke-småcellet lungekreftpasienter i avansert stadium

Nivolumab er overlegen docetaxel monoterapi som andrelinjebehandling hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft i avansert stadium (NSCLC). Imidlertid ser den langsiktige overlevelsesfordelen ut til å være begrenset til en andel på 20 % av behandlede pasienter. Til dags dato har ingen definitive biomarkører, inkludert tumorceller eller infiltrative celler PD-L1-ekspresjon, blitt vist å forutsi nivolumab (eller andre PD1- eller PD-L1-hemmere) effektivitet. Ipilimumab har også antydet effekt hos samme pasientpopulasjon. Til slutt har tillegg av ipilimumab til nivolumab en foreslått bedre effekt enn nivolumab alene hos NSCLC-pasienter i avansert stadium med en akseptabel sikkerhetsprofil.

Parallelt har hypofraksjonert strålebehandling alene blitt foreslått for å fremkalle immunsystemets aktivitet som demonstrert ved forekomsten av en abskopal effekt. Noen kasusrapporter i melanom, men også lungekreftpasienter forsterket denne hypotesen.

Videre tyder prekliniske og kliniske data på at stråling kan ha en synergistisk effekt med antistoffer rettet mot immunkontrollpunktene (PD1, PD-L1, CTLA4) og forbedre antitumoreffektiviteten. Dessuten har det blitt vist at fraksjonert strålebehandling gitt i kombinasjon med aPD-1 eller aPD-L1 mAbs er i stand til å generere effektive CD8þ T-celleresponser som igjen vil forbedre lokal svulstkontroll, langsiktig overlevelse og beskyttelse mot gjenutsetting av tumor. .

Derfor krever kombinasjonen av enkeltfraksjon eller hypofraksjonert strålebehandling med anti-PD1 nivolumab og/eller anti-CTLA4 ipilimumab ytterligere undersøkelser. Imidlertid er et stort antall doser, sekvenser og tidsplaner fortsatt mulig. For å velge den beste kombinasjonen er det satt opp en matematisk modellering av immunterapi ved kreft og dens synergi med strålebehandling. Dette arbeidet gir matematiske formler for å knytte stoffets serumkonsentrasjoner av nivolumab og ipilimumab, og dosen av strålebehandling, til immunresponsen. I silico har enkelt- og trefraksjonsskjemaet vist seg å ha samme effekt, mens aktivering av immunresponsen ser ut til å være bedre ved å bruke en hypofraksjonert (mindre enn 6 fraksjoner) strålebehandling in vivo.