Multizentrische Phase-I-Studie zur Kombination von Nivolumab, Ipilimumab und hypofraktionierter Strahlentherapie für vorbehandelte Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Nivolumab ist als Zweitlinientherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium der Docetaxel-Monotherapie überlegen. Der langfristige Überlebensvorteil scheint jedoch auf einen Anteil von 20 % der behandelten Patienten begrenzt zu sein. Bis heute konnte kein definitiver Biomarker, einschließlich der Expression von PD-L1 in Tumorzellen oder infiltrativen Zellen, nachgewiesen werden, um die Wirksamkeit von Nivolumab (oder anderen PD1- oder PD-L1-Inhibitoren) vorherzusagen. Ipilimumab hat auch die Wirksamkeit bei derselben Patientenpopulation nahegelegt. Schließlich weist die Zugabe von Ipilimumab zu Nivolumab bei NSCLC-Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil eine vorgeschlagene bessere Wirksamkeit gegenüber Nivolumab allein auf.

Parallel dazu wurde vorgeschlagen, dass eine hypofraktionierte Strahlentherapie allein die Aktivität des Immunsystems hervorruft, wie durch das Auftreten eines abskopalen Effekts gezeigt wird. Einige Fallberichte bei Melanom-, aber auch Lungenkrebspatienten bestärkten diese Hypothese.

Darüber hinaus deuten präklinische und klinische Daten darauf hin, dass die Bestrahlung einen synergistischen Effekt mit Antikörpern haben könnte, die auf die Immun-Checkpoints (PD1, PD-L1, CTLA4) abzielen, und die Antitumorwirksamkeit verbessern könnte. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine fraktionierte Strahlentherapie, die in Kombination mit aPD-1- oder aPD-L1-mAbs verabreicht wird, in der Lage ist, wirksame CD8þ-T-Zell-Antworten zu erzeugen, die wiederum die lokale Tumorkontrolle, das Langzeitüberleben und den Schutz vor einer erneuten Tumorbelastung verbessern .

Daher erfordert die Kombination einer Einzelfraktions- oder hypofraktionierten Strahlentherapie mit dem Anti-PD1-Nivolumab und/oder dem Anti-CTLA4-Ipilimumab weitere Untersuchungen. Es bleibt jedoch eine große Anzahl von Dosen, Sequenzen und Zeitplänen möglich. Um die beste Kombination auszuwählen, wurde eine mathematische Modellierung der Immuntherapie bei Krebs und ihrer Synergie mit der Strahlentherapie erstellt. Diese Arbeit stellt mathematische Formeln zur Verfügung, um die Medikamentenserumkonzentrationen von Nivolumab und Ipilimumab und die Dosis der Strahlentherapie mit der Immunantwort zu verknüpfen. In silico wurde festgestellt, dass das Schema mit einer und drei Fraktionen die gleiche Wirksamkeit hat, während die Aktivierung der Immunantwort mit einer hypofraktionierten (weniger als 6 Fraktionen) Strahlentherapie in vivo besser zu sein scheint.