Wieloośrodkowe badanie fazy I obejmujące niwolumab, ipilimumab i radioterapię hipofrakcjonowaną u leczonych wcześniej pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w zaawansowanym stadium

Niwolumab przewyższa monoterapię docetakselem jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Jednak długoterminowa przewaga przeżycia wydaje się być ograniczona do 20% odsetka leczonych pacjentów. Do chwili obecnej nie wykazano, aby żaden definitywny biomarker, w tym ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych lub komórkach naciekowych, nie przewidywał skuteczności niwolumabu (lub innych inhibitorów PD1 lub PD-L1). Ipilimumab również zasugerował skuteczność w tej samej populacji pacjentów. Wreszcie, dodanie ipilimumabu do niwolumabu ma sugerowaną lepszą skuteczność niż sam niwolumab u pacjentów z NSCLC w zaawansowanym stadium z akceptowalnym profilem bezpieczeństwa.

Równolegle sugerowano, że sama radioterapia hipofrakcjonowana wywołuje aktywność układu odpornościowego, o czym świadczy występowanie efektu abscopal. Niektóre opisy przypadków pacjentów z czerniakiem, ale także z rakiem płuc, potwierdziły tę hipotezę.

Ponadto dane przedkliniczne i kliniczne sugerują, że promieniowanie może działać synergistycznie z przeciwciałami ukierunkowanymi na immunologiczne punkty kontrolne (PD1, PD-L1, CTLA4) i poprawiać skuteczność przeciwnowotworową. Ponadto wykazano, że frakcjonowana radioterapia stosowana w połączeniu z mAb aPD-1 lub aPD-L1 jest zdolna do generowania skutecznych odpowiedzi limfocytów T CD8þ, które z kolei poprawią lokalną kontrolę guza, długoterminowe przeżycie i ochronę przed nawrotem nowotworu .

Dlatego połączenie radioterapii pojedynczej frakcji lub hipofrakcjonowanej z niwolumabem anty-PD1 i/lub ipilimumabem anty-CTLA4 wymaga dalszych badań. Jednak nadal możliwa jest duża liczba dawek, sekwencji i schematów. W celu wybrania najlepszej kombinacji opracowano matematyczne modelowanie immunoterapii w chorobie nowotworowej i jej synergii z radioterapią. Ta praca dostarcza wzorów matematycznych, które łączą stężenia leku w surowicy niwolumabu i ipilimumabu oraz dawkę radioterapii z odpowiedzią immunologiczną. In silico stwierdzono, że schemat pojedynczej i trzech frakcji ma taką samą skuteczność, podczas gdy aktywacja odpowiedzi immunologicznej wydaje się być lepsza przy zastosowaniu radioterapii hipofrakcjonowanej (mniej niż 6 frakcji) in vivo.