Utforskende studie av CD19-målrettede kimære antigenreseptor T-celler (BZ019) for residiverende og refraktær B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer

2. Alder ≥ 18 år forsøkspersoner med residiverende eller refraktær storcellet B-celle lymfom, inkludert: DLBCL,NOS, høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 rearrangementer, transformert B-celle lymfom, primær mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL).

   • Ingen respons for siste kjemoterapi:

     • Progressiv sykdom etter siste cellegift eller
     • Stabil sykdom etter siste kjemoterapi, og vedlikeholdstiden for stabil sykdom var ikke lenger enn 6 måneder etter siste dose.

   • Enten å ha mislykket autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT), eller ikke være kvalifisert for eller ikke samtykke til ASCT

     • Refraktær sykdom etter ASCT eller residiverende sykdom innen 12 måneder etter siste ASCT (histologisk bekreftet) eller
     • Ingen respons eller residiverende sykdom for siste behandling etter ASCT.

3. Forsøkspersoner må aksepteres tilstrekkelig behandling, inkludert minst:

   • Behandlet med CD20 monoklonalt antistoff (Rituximab) bortsett fra CD20 negativ.
   • Kjemoterapi inkludert antracyklin
4. Målbar sykdom ved påmelding i henhold til de reviderte internasjonale arbeidsgruppens responskriterier for malignt lymfom.
5. Forventet levealder ≥12 uker
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus som er enten 0 eller 1 ved screening.

7. Tilstrekkelig organfunksjon:

   • Nyrefunksjon definert som:

     • Et serumkreatinin på ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller
     • Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

   • Leverfunksjon definert som:

     • Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 5 ganger ULN for alder
     • Bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med unntak av pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom; Pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ Grad 1 dyspné og pulsoksygenering > 91 % på romluft
8. Hemodynamisk stabil og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % bekreftet ved ekkokardiogram eller Multigated Radionuclid Angiography (MUGA)

9. Tilstrekkelig benmargsreserve uten transfusjoner definert som:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/μL
   • Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 300/μL
   • Blodplater ≥ 50 000/μL
   • Hemoglobin > 8,0 g/dl
10. Må ha et afereseprodukt av ikke-mobiliserte celler akseptert for produksjon.

11. Følgende medisiner er ekskludert:

    • Steroider: Terapeutiske doser av steroider må stoppes > 72 timer før BZ019-infusjon. Imidlertid er følgende fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt: < 6 - 12 mg/m2/dag hydrokortison eller tilsvarende
    • Immunsuppresjon: All immunsuppressiv medisin må stoppes ≥ 4 uker før påmelding
    • Andre antiproliferative terapier enn lymfodepletterende kjemoterapi innen to uker etter infusjon
    • Antistoffbruk inkludert anti-CD20-behandling innen 4 uker før infusjon eller 5 halveringstider for det respekterte antistoffet, avhengig av hva som er lengst
    • CNS-sykdomsprofylakse må stoppes > 1 uke før BZ019-infusjon (f. intratekal metotreksat)
12. Kvinner i fertil alder (definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide) og alle mannlige deltakere må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i minst 12 måneder etter BZ019-infusjon og inntil CAR T-celler ikke lenger er tilstede ved PCR på to påfølgende prøver

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en hvilken som helst tidligere anti-CD19/anti-CD3-terapi, eller annen anti-CD19-terapi
2. Behandling med et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt inkluderer CAR-T-celleterapi.
3. Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet eller sekundær CNS-involvering
4. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller selvimmun sykdom med CNS-involvering.
5. Tidligere allogen HSCT
6. Kvalifisert for og samtykker til ASCT
7. Annen kjemoterapi enn lymfodepletterende kjemoterapi innen 2 uker etter infusjon
8. Utredningsmiddel innen de siste 30 dagene før screening
9. Tidligere strålebehandling innen 2 uker etter infusjon
10. Aktiv replikering av eller tidligere infeksjon med hepatitt B eller aktiv hepatitt C (HCV RNA positiv)
11. HIV-positive pasienter
12. Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før infusjon)
13. Ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening

14. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

    • Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før studiestart)
    • In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studien
    • En primær malignitet som er fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥ 5 år
15. Gravide eller ammende (ammende) kvinner
16. Hjertearytmi ikke kontrollert med medisinsk behandling
17. Pasienter på oral antikoagulasjonsbehandling innen 1 uke før BZ019-infusjon.
18. Tidligere behandling med eventuell adoptiv T-celleterapi
19. Pasienter med aktive nevrologiske autoimmune eller inflammatoriske lidelser (f. Guillain Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose)
20. Annen protokollrelatert inkludering/ekskludering kan gjelde.