Forsøk på undertrykkelse av hjertearytmi (CAST)

BAKGRUNN:

Hvert år dør over 400 000 mennesker i USA plutselig av koronar hjertesykdom. De fleste har kjent koronar hjertesykdom. Av disse utgjør post-myokardinfarktpopulasjonen en stor andel. Omtrent 8 til 15 prosent av pasientene som blir friske etter et akutt hjerteinfarkt dør i det påfølgende året. Halvparten av disse dødsfallene er vanligvis plutselige, antagelig på grunn av arytmi. Høy alder, dårlig ventrikkelfunksjon og tilstedeværelse av ventrikulære arytmier kan identifisere post-MI-pasienter med høy risiko for plutselig hjertedød og dødelighet av alle årsaker.

En rekke kliniske studier har evaluert om akutt eller kronisk antiarytmisk medikamentbehandling kan redusere dødeligheten hos pasienter etter MI. Av disse hadde kun bruk av akutte intravenøse og langvarige betablokkere, uavhengig og i kombinasjon, vist seg å redusere dødeligheten. Imidlertid har betablokkere mange virkninger i tillegg til å være antiarytmiske midler, og det er mulig at disse andre effektene kan ha vært spesielt viktige for å forlenge livet.

Ingen av de kliniske utprøvingene av andre antiarytmika hadde vist signifikante fordeler ved behandling, og en rekke hadde til og med ikke klart å vise en positiv trend. Det var absolutt mulig at behandling av ventrikulære premature depolarisasjoner i seg selv ikke førte til en reduksjon i dødelighet, eller til og med plutselig død. Studiene som var gjort, hadde imidlertid ikke adressert problemet tilstrekkelig. De fleste studiene var små og valgte ikke pasienter på grunnlag av hyppige ektopiske slag. Dessuten kan det hende at passende legemidler i optimale doser ikke har blitt brukt, og bivirkninger kan godt ha oppveid enhver potensiell fordel. Dårlig etterlevelse, kanskje på grunn av uheldige effekter, kan også ha begrenset muligheten for et gunstig resultat.

I et forsøk på å adressere noen av disse punktene, startet National Heart, Lung, and Blood Institute hjertearytmipilotstudien i 1982. Målene var å vurdere: om post-MI pasienter med dokumentert ventrikulær arytmi kunne identifiseres og meldes inn i en dobbeltblind klinisk studie; om ett eller flere medikamenter kunne bli funnet for å effektivt og trygt redusere ventrikulære premature depolarisasjoner over en ettårsperiode; om dosejustering kan utføres ved bruk av ambulerende EKG; og om god pasientcompliance kunne opprettholdes. Cardiac Arhythmia Pilot Study, som inkluderte 500 pasienter, evaluerte fire aktive legemidler (enkainid, etmozin, flekainid, imipramin) mot placebo. Studien var for liten til å fastslå om noen av disse legemidlene hadde effekt på dødelighet eller større sykelighet. Studien ble fullført i juli 1986.

Pilotstudien viste at pasientrekruttering var mulig, at dosejustering kunne oppnås, og at god samsvar med protokollen kunne oppnås. På grunn av de oppmuntrende resultatene fra pilotstudien, gjennomførte NHLBI en fullskala studie.

DESIGN NARRATIV:

Randomisert, dobbeltblind. Registreringen begynte i juni 1987 da tjuesju kliniske sentre begynte å randomisere 4400 post-myokardinfarktpasienter til placebo eller behandling med enkainid, flekainid eller moricizin. Før faktisk randomisering var det en åpen titreringsperiode for å identifisere pasienter som responderte på behandlingen. Totalt 1 727 pasienter som responderte ble randomisert: 1 455 til enkainid, flekainid eller placebo, og 272 til moricizin eller placebo. I april 1989 ble enkainid og flekainid seponert på grunn av økt total dødelighet og plutselig arytmisk død. CAST fortsatte å sammenligne moricizin med placebo hos 1300 pasienter i 18 måneder frem til august 1991, da moricizin-delen av studien ble stoppet tidlig på grunn av mange dødsfall. Den primære utfallsvariabelen i fullskalastudien var plutselig hjertedød, med total dødelighet et sekundært endepunkt. Dataanalysen fortsatte gjennom mars 1998.