Försök med undertryckande av hjärtarytmi (CAST)

BAKGRUND:

Varje år dör över 400 000 människor i USA plötsligt av kranskärlssjukdom. Majoriteten har känt kranskärlssjukdom. Av dessa utgör populationen efter hjärtinfarkt en stor andel. Cirka 8 till 15 procent av patienterna som återhämtar sig från en akut hjärtinfarkt dör under det efterföljande året. Hälften av dessa dödsfall är vanligtvis plötsliga, förmodligen på grund av arytmi. Hög ålder, dålig ventrikulär funktion och förekomst av ventrikulära arytmier kan identifiera post-MI-patienter med hög risk för plötslig hjärtdöd och dödlighet av alla orsaker.

Ett antal kliniska prövningar har utvärderat om akut eller kronisk antiarytmisk läkemedelsbehandling kan minska dödligheten hos patienter efter MI. Av dessa hade endast användning av akuta intravenösa och långvariga betablockerare, oberoende och i kombination, visat sig minska dödligheten. Men betablockerare har många effekter förutom att vara antiarytmiska medel och det är möjligt att dessa andra effekter kan ha varit särskilt viktiga för att förlänga livet.

Ingen av de kliniska prövningarna av andra antiarytmika hade visat signifikanta fördelar av behandlingen, och ett antal hade till och med misslyckats med att visa en positiv trend. Det var säkert möjligt att behandling av ventrikulära prematura depolarisationer i sig inte ledde till en minskning av dödligheten eller ens plötslig död. De studier som hade gjorts hade dock inte behandlat frågan tillräckligt. De flesta av studierna var små och valde inte ut patienter på basis av frekventa ektopiska slag. Dessutom kan lämpliga läkemedel i optimala doser inte ha använts, och biverkningar kan mycket väl ha uppvägt eventuella fördelar. Dålig efterlevnad, kanske på grund av negativa effekter, kan också ha begränsat möjligheten till ett fördelaktigt resultat.

I ett försök att ta itu med några av dessa punkter inledde National Heart, Lung and Blood Institute 1982 hjärtarytmipilotstudien. Målen var att bedöma: om post-MI-patienter med dokumenterad ventrikulär arytmi kunde identifieras och inkluderas i en dubbelblind klinisk prövning; huruvida ett eller flera läkemedel kunde hittas för att effektivt och säkert minska ventrikulära prematura depolariseringar under en ettårsperiod; om dosjustering kunde utföras med användning av ambulatoriska EKG; och om god patientföljsamhet kunde upprätthållas. Cardiac Arhythmia Pilot Study, som inkluderade 500 patienter, utvärderade fyra aktiva läkemedel (enkainid, etmozin, flekainid, imipramin) mot placebo. Studien var för liten för att avgöra om något av dessa läkemedel hade effekt på mortalitet eller större sjuklighet. Studien avslutades i juli 1986.

Pilotstudien visade att patientrekrytering var genomförbar, att dosjustering kunde åstadkommas och att god överensstämmelse med protokollet kunde uppnås. På grund av de uppmuntrande resultaten av pilotstudien genomförde NHLBI ett fullskaligt försök.

DESIGNBERÄTTELSE:

Randomiserad, dubbelblind. Inskrivningen började i juni 1987 när tjugosju kliniska centra började randomisera 4 400 patienter efter hjärtinfarkt till placebo eller behandling med enkainid, flekainid eller moricizin. Före faktisk randomisering fanns en öppen titreringsperiod för att identifiera patienter som svarade på behandlingen. Totalt 1 727 patienter som svarade randomiserades: 1 455 till enkainid, flekainid eller placebo och 272 till moricizin eller placebo. I april 1989 avbröts enkainid och flekainid på grund av ökad total dödlighet och plötslig arytmisk död. CAST fortsatte att jämföra moricizin med placebo hos 1 300 patienter under 18 månader fram till augusti 1991 då moricizindelen av försöket stoppades tidigt på grund av alltför många dödsfall. Den primära utfallsvariabeln i fullskalestudien var plötslig hjärtdöd, med total dödlighet som ett sekundärt effektmått. Dataanalysen fortsatte till mars 1998.