Studie zur Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen (CAST)

HINTERGRUND:

Jedes Jahr sterben in den Vereinigten Staaten über 400.000 Menschen plötzlich an einer koronaren Herzkrankheit. Die meisten haben eine bekannte koronare Herzkrankheit. Von diesen macht die Post-Myokardinfarkt-Population einen großen Anteil aus. Etwa 8 bis 15 Prozent der Patienten, die sich von einem akuten Herzinfarkt erholen, sterben im Folgejahr. Die Hälfte dieser Todesfälle tritt normalerweise plötzlich auf, vermutlich aufgrund von Herzrhythmusstörungen. Fortgeschrittenes Alter, schlechte ventrikuläre Funktion und das Vorhandensein von ventrikulären Arrhythmien können Post-MI-Patienten mit einem hohen Risiko für plötzlichen Herztod und Gesamtmortalität identifizieren.

Eine Reihe klinischer Studien hat untersucht, ob eine akute oder chronische antiarrhythmische medikamentöse Therapie die Sterblichkeit bei Post-MI-Patienten reduzieren kann. Von diesen wurde gezeigt, dass nur die Anwendung von akuten intravenösen und langfristigen Betablockern, unabhängig und in Kombination, die Sterblichkeit senkt. Betablocker haben jedoch zusätzlich zu ihrer Wirkung als Antiarrhythmika viele Wirkungen, und es ist möglich, dass diese anderen Wirkungen besonders wichtig für die Verlängerung des Lebens waren.

Keine der klinischen Studien mit anderen Antiarrhythmika hatte einen signifikanten Nutzen der Behandlung gezeigt, und einige hatten sogar keinen positiven Trend gezeigt. Es war durchaus möglich, dass die Behandlung von ventrikulären vorzeitigen Depolarisationen an sich nicht zu einer Verringerung der Mortalität oder sogar zu einem plötzlichen Tod führte. Die durchgeführten Studien hatten sich jedoch nicht ausreichend mit dem Thema befasst. Die meisten Studien waren klein und wählten die Patienten nicht auf der Grundlage häufiger Extrasystolen aus. Darüber hinaus wurden möglicherweise keine geeigneten Medikamente in optimalen Dosen verwendet, und die Nebenwirkungen können den potenziellen Nutzen überwogen haben. Schlechte Compliance, möglicherweise aufgrund von Nebenwirkungen, kann auch die Möglichkeit für ein positives Ergebnis eingeschränkt haben.

Um einige dieser Punkte anzugehen, initiierte das National Heart, Lung, and Blood Institute 1982 die Cardiac Arrhythmia Pilot Study. Die Ziele waren zu bewerten: ob Post-MI-Patienten mit dokumentierter ventrikulärer Arrhythmie identifiziert und in eine doppelblinde klinische Studie aufgenommen werden könnten; ob ein oder mehrere Medikamente gefunden werden könnten, um ventrikuläre vorzeitige Depolarisationen über einen Zeitraum von einem Jahr wirksam und sicher zu reduzieren; ob eine Dosisanpassung unter Verwendung von ambulanten EKGs durchgeführt werden könnte; und ob eine gute Patienten-Compliance aufrechterhalten werden konnte. In der Pilotstudie zu Herzrhythmusstörungen, an der 500 Patienten teilnahmen, wurden vier Wirkstoffe (Encainid, Ethmozin, Flecainid, Imipramin) im Vergleich zu Placebo bewertet. Die Studie war zu klein, um zu bestimmen, ob eines dieser Medikamente eine Wirkung auf die Mortalität oder eine schwere Morbidität hatte. Die Studie wurde im Juli 1986 abgeschlossen.

Die Pilotstudie zeigte, dass die Patientenrekrutierung machbar war, dass eine Dosisanpassung erreicht werden konnte und dass eine gute Einhaltung des Protokolls erreicht werden konnte. Aufgrund der ermutigenden Ergebnisse der Pilotstudie führte das NHLBI eine umfassende Studie durch.

DESIGN-NARRATIVE:

Randomisiert, doppelblind. Die Aufnahme begann im Juni 1987, als siebenundzwanzig klinische Zentren damit begannen, 4.400 Post-Myokardinfarkt-Patienten randomisiert einem Placebo oder einer Behandlung mit Encainid, Flecainid oder Moricizin zuzuweisen. Vor der eigentlichen Randomisierung gab es eine offene Titrationsphase, um Patienten zu identifizieren, die auf die Behandlung ansprachen. Insgesamt 1.727 Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurden randomisiert: 1.455 erhielten Encainid, Flecainid oder Placebo und 272 erhielten Moricizin oder Placebo. Im April 1989 wurden Encainid und Flecainid wegen erhöhter Gesamtsterblichkeit und plötzlichem arrhythmischem Tod abgesetzt. CAST verglich weiterhin Moricizin mit Placebo bei 1.300 Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten bis August 1991, als der Moricizin-Anteil der Studie wegen übermäßiger Todesfälle vorzeitig abgebrochen wurde. Die primäre Ergebnisvariable in der umfassenden Studie war der plötzliche Herztod, wobei die Gesamtmortalität ein sekundärer Endpunkt war. Die Datenanalyse wurde bis März 1998 fortgesetzt.