Forsøg med undertrykkelse af hjertearytmi (CAST)

BAGGRUND:

Hvert år dør over 400.000 mennesker i USA pludseligt af koronar hjertesygdom. De fleste har kendt koronar hjertesygdom. Heraf udgør postmyokardieinfarktpopulationen en stor del. Omkring 8 til 15 procent af de patienter, der kommer sig fra et akut myokardieinfarkt, dør i det efterfølgende år. Halvdelen af ​​disse dødsfald er normalt pludselige, formentlig på grund af arytmi. Fremskreden alder, dårlig ventrikulær funktion og tilstedeværelse af ventrikulære arytmier kan identificere post-MI patienter med høj risiko for pludselig hjertedød og dødelighed af alle årsager.

En række kliniske forsøg har evalueret, om akut eller kronisk antiarytmisk lægemiddelbehandling kan reducere dødeligheden hos post-MI-patienter. Af disse havde kun brugen af ​​akutte intravenøse og langvarige betablokkere, uafhængigt og i kombination, vist sig at reducere dødeligheden. Men betablokkere har mange virkninger ud over at være antiarytmiske midler, og det er muligt, at disse andre virkninger kan have været særligt vigtige for at forlænge livet.

Ingen af ​​de kliniske forsøg med andre antiarytmiske lægemidler havde vist signifikante fordele ved behandlingen, og en række havde endda undladt at vise en positiv tendens. Det var bestemt muligt, at behandling af ventrikulære for tidlige depolariseringer i sig selv ikke førte til en reduktion i dødelighed eller endda pludselig død. De undersøgelser, der var blevet udført, havde imidlertid ikke i tilstrækkelig grad behandlet problemet. De fleste af undersøgelserne var små og udvalgte ikke patienter på basis af hyppige ektopiske slag. Desuden er passende lægemidler i optimale doser muligvis ikke blevet brugt, og bivirkninger kan meget vel have opvejet enhver potentiel fordel. Dårlig compliance, måske på grund af negative virkninger, kan også have begrænset muligheden for et gavnligt resultat.

I et forsøg på at løse nogle af disse punkter indledte National Heart, Lung, and Blood Institute hjertearytmipilotundersøgelsen i 1982. Målene var at vurdere: om post-MI patienter med dokumenteret ventrikulær arytmi kunne identificeres og indrulleres i et dobbeltblindet klinisk forsøg; om et eller flere lægemidler kunne findes til effektivt og sikkert at reducere ventrikulære for tidlige depolariseringer over en etårig periode; om dosisjustering kunne udføres ved hjælp af ambulante EKG'er; og om god patientcompliance kunne opretholdes. Cardiac Arhythmia Pilot Study, som omfattede 500 patienter, evaluerede fire aktive lægemidler (encainid, etmozin, flecainid, imipramin) mod placebo. Undersøgelsen var for lille til at afgøre, om nogen af ​​disse lægemidler havde en effekt på dødelighed eller større sygelighed. Undersøgelsen blev afsluttet i juli 1986.

Pilotstudiet viste, at patientrekruttering var mulig, at dosisjustering kunne opnås, og at god overensstemmelse med protokollen kunne opnås. På grund af de opmuntrende resultater af pilotundersøgelsen gennemførte NHLBI et fuldskalaforsøg.

DESIGN FORTÆLLING:

Randomiseret, dobbeltblind. Indskrivningen begyndte i juni 1987, da syvogtyve kliniske centre begyndte at randomisere 4.400 post-myokardieinfarktpatienter til placebo eller behandling med encainid, flecainid eller moricizin. Før egentlig randomisering var der en åben titreringsperiode for at identificere patienter, der reagerede på behandlingen. I alt 1.727 patienter, der reagerede, blev randomiseret: 1.455 til encainid, flecainid eller placebo og 272 til moricizin eller placebo. I april 1989 blev encainid og flecainid seponeret på grund af øget total dødelighed og pludselig arytmisk død. CAST fortsatte med at sammenligne moricizin med placebo hos 1.300 patienter i 18 måneder indtil august 1991, hvor moricizin-delen af ​​forsøget blev stoppet tidligt på grund af for mange dødsfald. Den primære udfaldsvariabel i fuldskalaforsøget var pludselig hjertedød, med total dødelighed et sekundært endepunkt. Dataanalysen fortsatte til marts 1998.