Prova di soppressione dell'aritmia cardiaca (CAST)

SFONDO:

Ogni anno oltre 400.000 persone negli Stati Uniti muoiono improvvisamente di malattia coronarica. La maggior parte ha conosciuto la malattia coronarica. Di questi, la popolazione post-infartuale costituisce un'ampia percentuale. Circa l'8-15% dei pazienti che guariscono da un infarto miocardico acuto muore nell'anno successivo. La metà di queste morti è solitamente improvvisa, presumibilmente dovuta ad aritmia. L'età avanzata, la scarsa funzione ventricolare e la presenza di aritmie ventricolari possono identificare i pazienti post-IM ad alto rischio di morte cardiaca improvvisa e mortalità per tutte le cause.

Numerosi studi clinici hanno valutato se la terapia farmacologica antiaritmica acuta o cronica può ridurre la mortalità nei pazienti post-IM. Di questi, solo l'uso di beta-bloccanti per via endovenosa acuta ea lungo termine, indipendentemente e in combinazione, aveva dimostrato di ridurre la mortalità. Tuttavia, i beta-bloccanti hanno molte azioni oltre ad essere agenti antiaritmici ed è possibile che questi altri effetti siano stati particolarmente importanti nel prolungare la vita.

Nessuno degli studi clinici su altri farmaci antiaritmici aveva mostrato benefici significativi dal trattamento e alcuni non avevano nemmeno mostrato un trend positivo. Era certamente possibile che il trattamento delle depolarizzazioni ventricolari premature, di per sé, non portasse ad una riduzione della mortalità, o addirittura alla morte improvvisa. Gli studi che erano stati fatti, tuttavia, non avevano affrontato adeguatamente la questione. La maggior parte degli studi era di piccole dimensioni e non selezionava i pazienti sulla base di frequenti battiti ectopici. Inoltre, i farmaci appropriati in dosi ottimali potrebbero non essere stati utilizzati e gli effetti avversi potrebbero aver superato qualsiasi potenziale beneficio. La scarsa compliance, forse a causa di effetti negativi, può anche aver limitato l'opportunità di un risultato positivo.

Nel tentativo di affrontare alcuni di questi punti, il National Heart, Lung, and Blood Institute ha avviato lo studio pilota sull'aritmia cardiaca nel 1982. Gli obiettivi erano valutare: se i pazienti post-IM con aritmia ventricolare documentata potessero essere identificati e arruolati in uno studio clinico in doppio cieco; se è possibile trovare uno o più farmaci per ridurre in modo efficace e sicuro le depolarizzazioni premature ventricolari nell'arco di un anno; se l'aggiustamento della dose potrebbe essere effettuato, utilizzando ECG ambulatoriali; e se è possibile mantenere una buona compliance del paziente. Il Cardiac Arrhythmia Pilot Study, che ha arruolato 500 pazienti, ha valutato quattro farmaci attivi (encainide, etmozina, flecainide, imipramina) rispetto al placebo. Lo studio era troppo piccolo per determinare se qualcuno di questi farmaci avesse un effetto sulla mortalità o sulla morbilità maggiore. Lo studio è stato completato nel luglio 1986.

Lo studio pilota ha dimostrato che il reclutamento dei pazienti era fattibile, che si poteva ottenere un aggiustamento della dose e che si poteva ottenere una buona conformità al protocollo. A causa dei risultati incoraggianti dello studio pilota, l'NHLBI ha condotto una prova su vasta scala.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Randomizzato, in doppio cieco. L'arruolamento è iniziato nel giugno 1987, quando ventisette centri clinici hanno iniziato a randomizzare 4.400 pazienti post-infarto miocardico al placebo o al trattamento con encainide, flecainide o moricizina. Prima dell'effettiva randomizzazione, c'è stato un periodo di titolazione in aperto per identificare i pazienti che hanno risposto al trattamento. Un totale di 1.727 pazienti che hanno risposto sono stati randomizzati: 1.455 a encainide, flecainide o placebo e 272 a moricizina o placebo. Nell'aprile 1989, encainide e flecainide furono interrotte a causa dell'aumento della mortalità totale e della morte aritmica improvvisa. Il CAST ha continuato a confrontare la moricizina con il placebo in 1.300 pazienti per 18 mesi fino all'agosto 1991, quando la parte dello studio relativa alla moricizina è stata interrotta anticipatamente a causa dell'eccesso di morti. La variabile di esito primaria nello studio su vasta scala era la morte cardiaca improvvisa, con la mortalità totale come endpoint secondario. L'analisi dei dati è continuata fino al marzo 1998.