Nevrobiologiske mekanismer ved panikklidelse

En betydelig mengde prekliniske og kliniske bevis tyder på at dysregulert aktivitet av noradrenerge systemer i hjernen er involvert i utviklingen av humørforstyrrelser, angst og frykt. Nevroanatomiske og nevrofysiologiske studier av det noradrenerge systemet gir grunnlag for å relatere økt aktivitet til dette systemet til det atferdsmessige uttrykket av frykt og angst og de somatiske symptomene og kardiovaskulære endringer som følger med alvorlige angsttilstander. Tidligere har det blitt gjort omfattende forskning på rollen til noradrenerge mekanismer i panikklidelse (PD), og det har blitt antydet at i minst en undergruppe av PD-pasienter kan det eksistere en abnormitet av noradrenerge mekanismer. Studier på pasienter med PD ved bruk av alfa2-adrenoreseptor (AR) antagonisten yohimbin viste at en undergruppe av PD-pasienter viser abnormiteter i reguleringen av noradrenerg funksjon. Yohimbin, som aktiverer noradrenerge nevroner, har vist seg å gi større økninger i angst, somatiske symptomer, blodtrykk og plasmanivåer av den noradrenerge metabolitten MHPG hos noen pasienter med PD i forhold til friske kontroller. Effekten av yohimbin på hjerneregioner som antas å være involvert i patogenesen av PD har ikke blitt bestemt hos PD-pasienter ved bruk av moderne nevroimaging-teknikker. De anxiogene effektene av yohimbin forekommer ikke hos alle PD-pasienter, selv om det nevrobiologiske grunnlaget for denne differensielle responsen på yohimbin ikke er identifisert.

Dette forskningsprosjektet foreslår å ta opp disse to uløste spørsmålene. Effektene av yohimbin på regional cerebral glukosemetabolisme vil bli bestemt hos PD-pasienter og friske kontroller. I tillegg vil det innhentes foreløpige data om hvorvidt de atferdsmessige og cerebrale metabolske responsene på yohimbin er relatert til funksjonelle polymorfismer av COMT-genet som påvirker katekolaminmetabolismen.

Det er spådd at yohimbin vil gi reduksjoner i cerebral metabolisme i prefrontal cortex, orbitofrontal cortex og anterior cingulate. Sunne kontroller vil vise en omvendt endringsretning i disse hjerneområdene. Disse funnene vil være lik de vi tidligere har observert hos PTSD-pasienter og kan reflektere en endret dose-respons-effekt av yohimbin ved PD og PTSD i forhold til kontroller siden prekliniske farmakologiske studier av stress har vist at høye nivåer av noradrenalinfrigjøring i hjernen reduseres. hjernemetabolisme mens lavere nivåer øker hjernemetabolismen. Når det gjelder polymorfismer av COMT og andre katekolaminsystemer-relaterte genpolymorfismer, er det spådd at COMT-allelene med lav aktivitet (met allel) vil være assosiert med større atferdsmessige og cerebrale metabolske responser på yohimbin.