Neurobiologische mechanismen bij paniekstoornis

Een aanzienlijke hoeveelheid preklinisch en klinisch bewijs suggereert dat ontregelde activiteit van noradrenerge systemen in de hersenen betrokken is bij de ontwikkeling van stemmingsstoornissen, angst en angst. Neuroanatomische en neurofysiologische studies van het noradrenerge systeem bieden een basis voor het relateren van verhoogde activiteit van dit systeem aan de gedragsuiting van angst en angst en de somatische symptomen en cardiovasculaire veranderingen die gepaard gaan met ernstige angsttoestanden. Eerder is uitgebreid onderzoek gedaan naar de rol van noradrenerge mechanismen bij paniekstoornis (PD), en er is gesuggereerd dat in ten minste een subgroep van PD-patiënten een afwijking van noradrenerge mechanismen kan bestaan. Studies bij patiënten met PD die de alfa-2-adrenoreceptor (AR)-antagonist yohimbine gebruikten, toonden aan dat een subgroep van PD-patiënten afwijkingen vertoont in de regulatie van de noradrenerge functie. Van yohimbine, dat noradrenerge neuronen activeert, is aangetoond dat het bij sommige patiënten met PD een grotere toename van angst, somatische symptomen, bloeddruk en plasmaspiegels van de noradrenerge metaboliet MHPG veroorzaakt in vergelijking met gezonde controles. Het effect van yohimbine op hersengebieden waarvan verondersteld wordt dat ze betrokken zijn bij de pathogenese van PD, is niet vastgesteld bij PD-patiënten met behulp van moderne neuroimaging-technieken. De anxiogene effecten van yohimbine komen niet bij alle PD-patiënten voor, hoewel de neurobiologische basis voor deze differentiële respons op yohimbine niet is geïdentificeerd.

Dit onderzoeksproject stelt voor om deze twee onopgeloste vragen aan te pakken. De effecten van yohimbine op het regionale cerebrale glucosemetabolisme zullen worden bepaald bij PD-patiënten en gezonde controles. Bovendien zullen voorlopige gegevens worden verkregen over de vraag of de gedrags- en cerebrale metabole reacties op yohimbine verband houden met functionele polymorfismen van het COMT-gen die het catecholaminemetabolisme beïnvloeden.

Er wordt voorspeld dat yohimbine een afname van het cerebrale metabolisme in de prefrontale cortex, de orbitofrontale cortex en het anterieure cingulaat zal veroorzaken. Gezonde controles zullen een omgekeerde veranderingsrichting in deze hersengebieden vertonen. Deze bevindingen zouden vergelijkbaar zijn met de bevindingen die we eerder hebben waargenomen bij PTSS-patiënten en kunnen een gewijzigd dosis-responseffect van yohimbine in PD en PTSS weerspiegelen ten opzichte van controles, aangezien preklinische farmacologische onderzoeken naar stress hebben aangetoond dat hoge niveaus van norepinefrine-afgifte in de hersenen afnemen. hersenmetabolisme terwijl lagere niveaus het hersenmetabolisme verhogen. In termen van polymorfismen van de COMT en andere aan catecholaminesystemen gerelateerde genpolymorfismen, wordt voorspeld dat de COMT-allelen met lage activiteit (met allel) geassocieerd zullen worden met grotere gedrags- en cerebrale metabole reacties op yohimbine.