Neurobiologiska mekanismer vid panikångest

En stor mängd prekliniska och kliniska bevis tyder på att oreglerad aktivitet av noradrenerga system i hjärnan är involverad i utvecklingen av humörstörningar, ångest och rädsla. Neuroanatomiska och neurofysiologiska studier av det noradrenerga systemet ger en grund för att relatera ökad aktivitet hos detta system till beteendeuttrycket av rädsla och ångest och de somatiska symtom och kardiovaskulära förändringar som åtföljer allvarliga ångesttillstånd. Tidigare har omfattande forskning gjorts om rollen av noradrenerga mekanismer vid panikångest (PD), och det har föreslagits att det i åtminstone en undergrupp av PD-patienter kan finnas en abnormitet i noradrenerga mekanismer. Studier på patienter med PD med användning av alfa2-adrenoreceptor (AR)-antagonisten yohimbin visade att en undergrupp av PD-patienter uppvisar abnormiteter i regleringen av noradrenerg funktion. Yohimbin, som aktiverar noradrenerga neuroner, har visat sig ge större ökningar av ångest, somatiska symtom, blodtryck och plasmanivåer av den noradrenerga metaboliten MHPG hos vissa patienter med PD jämfört med friska kontroller. Effekten av yohimbin på hjärnregioner som antas vara involverade i patogenesen av PD har inte fastställts hos PD-patienter med hjälp av moderna neuroavbildningstekniker. De ångestframkallande effekterna av yohimbin förekommer inte hos alla PD-patienter, även om den neurobiologiska grunden för detta differentiella svar på yohimbin inte har identifierats.

Detta forskningsprojekt föreslår att ta itu med dessa två olösta frågor. Effekterna av yohimbin på regional cerebral glukosmetabolism kommer att bestämmas hos PD-patienter och friska kontroller. Dessutom kommer preliminära data att erhållas om huruvida de beteendemässiga och cerebrala metaboliska svaren på yohimbin relaterar till funktionella polymorfismer av COMT-genen som påverkar katekolaminmetabolismen.

Det förutspås att yohimbin kommer att producera minskningar i hjärnans metabolism i prefrontal cortex, orbitofrontal cortex och anterior cingulate. Friska kontroller kommer att uppvisa en omvänd förändringsriktning i dessa hjärnregioner. Dessa fynd skulle likna de vi tidigare har observerat hos PTSD-patienter och kan återspegla en förändrad dos-responseffekt av yohimbin vid PD och PTSD i förhållande till kontroller, eftersom prekliniska farmakologiska studier av stress har visat att höga nivåer av noradrenalinfrisättning i hjärnan minskar hjärnans metabolism medan lägre nivåer ökar hjärnans metabolism. När det gäller polymorfismer av COMT och andra katekolaminsystemrelaterade genpolymorfismer, förutsägs det att COMT-allelerna med låg aktivitet (met allel) kommer att associeras med större beteendemässiga och cerebrala metaboliska svar på yohimbin.