Genetisk variasjon og immunrespons etter skade

Målet med dette forskningsforslaget er å identifisere forhold som eksisterer mellom spesifikke genetiske markører, immunrespons på skade og infeksjon (sepsis), og kliniske utfall etter skade. Spesifikt vil vi undersøke den kliniske effekten av mutasjoner involvert i den medfødte immunresponsen, som sannsynligvis påvirker vertsresponsen. For å oppnå dette målet vil vi samle inn og analysere data fra pasienter med akutt termisk skade, den mest kvantitative inflammatoriske stimulansen som oppleves av mennesker. I tillegg foreslår vi å karakterisere de immunologiske responsparametrene for skade og infeksjon, og deres rolle i komplisert sepsis. På denne måten vil vi identifisere parametere assosiert med ugunstige kliniske utfall, og bestemme hvordan disse parameterne skiller seg mellom individer med ulike genotyper. Vi foreslår å 1) evaluere assosiasjoner mellom kandidat-SNP-er innenfor NOD2/RIP2-signalveien og klinisk utfall etter brannskade, 2) evaluere de funksjonelle effektene av alternative alleler ved kandidat-SNP-er; til slutt 3), vil vi bruke genetisk konstruerte dyremodeller for å bestemme om mutasjoner i NOD2- eller RIP2-genene endrer myokard-signaltransduksjonsmekanismer som har vist seg å spille en rolle i myokardbetennelse/dysfunksjon etter brannskader. Disse tilnærmingene bør tillate oss å evaluere mer omfattende klinisk relevante interaksjoner mellom spesifikke genetiske polymorfismer, det cellulære uttrykket av immunmediatorer og brann-indusert immundysfunksjon. Den foreslåtte forskningen bør avdekke genetiske og/eller akutte immuninflammatoriske parametere som identifiserer pasienter som er i "høyrisiko" og som et resultat kan muliggjøre målrettet utforming av farmakologiske intervensjonsstrategier som vil hemme de toksiske effektene av LPS og andre bakterielle patogener. komponenter uten å lamme vertsimmuniteten til pasienter