Genetische variatie en immuunresponsen na letsel

Het doel van dit onderzoeksvoorstel is om relaties te identificeren die bestaan ​​tussen specifieke genetische markers, immuunresponsen op letsel en infectie (sepsis) en klinische uitkomsten na letsel. Specifiek zullen we de klinische impact onderzoeken van mutaties die betrokken zijn bij de aangeboren immuunrespons, die waarschijnlijk de respons van de gastheer beïnvloeden. Om dit doel te bereiken zullen we gegevens verzamelen en analyseren van patiënten met acuut thermisch letsel, de meest kwantitatieve ontstekingsstimulus die mensen ervaren. Daarnaast stellen we voor om de immunologische responsparameters op letsel en infectie, en hun rol bij gecompliceerde sepsis, verder te karakteriseren. Op deze manier zullen we parameters identificeren die verband houden met ongunstige klinische uitkomsten, en bepalen hoe deze parameters verschillen tussen individuen met verschillende genotypen. We stellen voor om 1) de associaties tussen kandidaat-SNP's binnen de NOD2/RIP2-signaleringsroute en de klinische uitkomst na brandwonden te evalueren, 2) de functionele effecten van alternatieve allelen op kandidaat-SNP's te evalueren; ten slotte 3), zullen we genetisch gemanipuleerde diermodellen gebruiken om te bepalen of mutaties in de NOD2- of RIP2-genen myocardiale signaaltransductiemechanismen veranderen waarvan is aangetoond dat ze een rol spelen bij myocardiale ontsteking/disfunctie na brandwonden. Deze benaderingen zouden ons in staat moeten stellen uitgebreider klinisch relevante interacties tussen specifieke genetische polymorfismen, de cellulaire expressie van immuunmediatoren en door brandwonden veroorzaakte immuundisfunctie te evalueren. Het voorgestelde onderzoek moet genetische en/of acute immuun-inflammatoire parameters aan het licht brengen die patiënten identificeren die een "hoog risico" lopen en als gevolg daarvan het gerichte ontwerp van farmacologische interventiestrategieën mogelijk zou kunnen maken die de toxische effecten van LPS en andere bacteriële pathogenen remmen. componenten zonder de gastheerimmuniteit van patiënten te verlammen