Variação genética e respostas imunes após lesão

O objetivo desta proposta de pesquisa é identificar as relações existentes entre marcadores genéticos específicos, respostas imunes a lesões e infecções (sepse) e resultados clínicos pós-lesões. Especificamente, investigaremos o impacto clínico de mutações envolvidas na resposta imune inata, que provavelmente influenciam a resposta do hospedeiro. Para atingir esse objetivo, coletaremos e analisaremos dados de pacientes com lesão térmica aguda, o estímulo inflamatório mais quantitativo experimentado pelo ser humano. Além disso, propomos caracterizar ainda mais os parâmetros de resposta imunológica a lesões e infecções e seu papel na sepse complicada. Dessa forma, identificaremos parâmetros associados a desfechos clínicos desfavoráveis ​​e determinaremos como esses parâmetros diferem entre indivíduos com diferentes genótipos. Propomos 1) avaliar as associações entre os SNPs candidatos dentro da via de sinalização NOD2/RIP2 e o resultado clínico após queimaduras, 2) avaliar os efeitos funcionais de alelos alternativos nos SNPs candidatos; finalmente 3), usaremos modelos animais geneticamente modificados para determinar se as mutações nos genes NOD2 ou RIP2 alteram os mecanismos de transdução de sinal do miocárdio que desempenham um papel na inflamação/disfunção miocárdica após trauma por queimadura. Essas abordagens devem nos permitir avaliar mais extensivamente as interações clinicamente relevantes entre polimorfismos genéticos específicos, a expressão celular de mediadores imunológicos e a disfunção imune induzida por queimaduras. A pesquisa proposta deve revelar parâmetros genéticos e/ou imunoinflamatórios agudos que identifiquem pacientes de "alto risco" e, como resultado, possibilitar o desenho direcionado de estratégias de intervenção farmacológica que irão inibir os efeitos tóxicos do LPS e de outros patógenos bacterianos componentes sem paralisar a imunidade do hospedeiro dos pacientes