Variación genética y respuestas inmunitarias después de una lesión

El objetivo de esta propuesta de investigación es identificar las relaciones que existen entre marcadores genéticos específicos, respuestas inmunitarias a lesiones e infecciones (sepsis) y resultados clínicos posteriores a la lesión. Específicamente, investigaremos el impacto clínico de las mutaciones involucradas en la respuesta inmunitaria innata, que probablemente influyan en la respuesta del huésped. Para lograr este objetivo, recopilaremos y analizaremos datos de pacientes con lesión térmica aguda, el estímulo inflamatorio más cuantitativo que experimentan los humanos. Además, proponemos caracterizar aún más los parámetros de respuesta inmunológica a lesiones e infecciones, y su papel en la sepsis complicada. De esta manera, identificaremos parámetros asociados con resultados clínicos desfavorables y determinaremos cómo estos parámetros difieren entre individuos con diferentes genotipos. Proponemos 1) evaluar las asociaciones entre los SNP candidatos dentro de la vía de señalización NOD2/RIP2 y el resultado clínico después de una lesión por quemadura, 2) evaluar los efectos funcionales de los alelos alternativos en los SNP candidatos; finalmente 3), utilizaremos modelos animales modificados genéticamente para determinar si las mutaciones en los genes NOD2 o RIP2 alteran los mecanismos de transducción de señales miocárdicas que se ha demostrado que desempeñan un papel en la inflamación/disfunción miocárdica después de un traumatismo por quemadura. Estos enfoques deberían permitirnos evaluar más ampliamente las interacciones clínicamente relevantes entre polimorfismos genéticos específicos, la expresión celular de mediadores inmunitarios y la disfunción inmunitaria inducida por quemaduras. La investigación propuesta debe descubrir parámetros genéticos y/o inmunoinflamatorios agudos que identifiquen a los pacientes que están en "alto riesgo" y, como resultado, podrían hacer posible el diseño específico de estrategias de intervención farmacológica que inhibirán los efectos tóxicos de LPS y otros patógenos bacterianos. componentes sin paralizar la inmunidad del huésped de los pacientes