Variazione genetica e risposte immunitarie dopo l'infortunio

L'obiettivo di questa proposta di ricerca è identificare le relazioni esistenti tra marcatori genetici specifici, risposte immunitarie a lesioni e infezioni (sepsi) e risultati clinici post-lesioni. Nello specifico, studieremo l'impatto clinico delle mutazioni coinvolte nella risposta immunitaria innata, che probabilmente influenzano la risposta dell'ospite. Per raggiungere questo obiettivo raccoglieremo e analizzeremo i dati di pazienti con danno termico acuto, lo stimolo infiammatorio più quantitativo sperimentato dall'uomo. Inoltre, proponiamo di caratterizzare ulteriormente i parametri di risposta immunologica a lesioni e infezioni e il loro ruolo nella sepsi complicata. In questo modo, identificheremo i parametri associati a esiti clinici sfavorevoli e determineremo come questi parametri differiscono tra individui con genotipi diversi. Proponiamo di 1) valutare le associazioni tra gli SNP candidati all'interno della via di segnalazione NOD2/RIP2 e l'esito clinico a seguito di ustione, 2) valutare gli effetti funzionali degli alleli alternativi sugli SNP candidati; infine 3), utilizzeremo modelli animali geneticamente modificati per determinare se le mutazioni nei geni NOD2 o RIP2 alterano i meccanismi di trasduzione del segnale miocardico che hanno un ruolo nell'infiammazione/disfunzione miocardica dopo un trauma da ustione. Questi approcci dovrebbero consentirci di valutare più ampiamente le interazioni clinicamente rilevanti tra specifici polimorfismi genetici, l'espressione cellulare di mediatori immunitari e la disfunzione immunitaria indotta da ustioni. La ricerca proposta dovrebbe scoprire parametri genetici e/o immuno-infiammatori acuti che identificano i pazienti ad "alto rischio" e potrebbe di conseguenza rendere possibile la progettazione mirata di strategie di intervento farmacologico che inibiscano gli effetti tossici di LPS e altri patogeni batterici componenti senza paralizzare l'immunità ospite dei pazienti