Genetisk variation och immunsvar efter skada

Målet med detta forskningsförslag är att identifiera samband som finns mellan specifika genetiska markörer, immunsvar på skada och infektion (sepsis) och kliniska resultat efter skada. Specifikt kommer vi att undersöka den kliniska effekten av mutationer involverade i det medfödda immunsvaret, vilket sannolikt påverkar värdsvaret. För att uppnå detta mål kommer vi att samla in och analysera data från patienter med akut termisk skada, den mest kvantitativa inflammatoriska stimulansen som upplevs av människor. Dessutom föreslår vi att ytterligare karakterisera de immunologiska svarsparametrarna för skada och infektion, och deras roll i komplicerad sepsis. På detta sätt kommer vi att identifiera parametrar som är förknippade med ogynnsamma kliniska resultat, och bestämma hur dessa parametrar skiljer sig mellan individer med olika genotyper. Vi föreslår att 1) ​​utvärdera samband mellan kandidat-SNPs inom NOD2/RIP2-signalvägen och kliniskt utfall efter brännskada, 2) utvärdera de funktionella effekterna av alternativa alleler vid kandidat-SNPs; slutligen 3), kommer vi att använda genetiskt modifierade djurmodeller för att avgöra om mutationer i NOD2- eller RIP2-generna förändrar myokardial signaltransduktionsmekanismer som visat sig spela en roll i myokardinflammation/dysfunktion efter brännskada. Dessa tillvägagångssätt bör göra det möjligt för oss att utvärdera mer omfattande kliniskt relevanta interaktioner mellan specifika genetiska polymorfismer, det cellulära uttrycket av immunmediatorer och brännskador inducerad immundysfunktion. Den föreslagna forskningen bör avslöja genetiska och/eller akuta immuninflammatoriska parametrar som identifierar patienter som löper "hög risk" och som ett resultat skulle kunna möjliggöra den riktade utformningen av farmakologiska interventionsstrategier som kommer att hämma de toxiska effekterna av LPS och andra bakteriepatogener. komponenter utan att förlama värdimmuniteten hos patienter