Randomisert utprøving av ultrakort psykoterapi vs bupropion med vedvarende frigivelse for røykeslutt

Studere design

Denne randomiserte kliniske studien ble designet for å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til en manuell-basert 1,5-dagers psykoterapeutisk intervensjon, det vil si Psychodynamic Model Training®, med et medikament, det vil si bupropion (Zyban®) med vedvarende frigivelse, som hjelpemidler til å slutte å røyke. For å gjøre dataene sammenlignbare med tidligere innhentede bupropiondata, fulgte bupropionbehandlingsregimet og studieprotokollen nøye det av Jorenby et al. 1999.(3) Som en forbedring i forhold til tidligere protokoller(3-5), ble ikke-røykestatus verifisert ikke bare ved bestemmelse av utåndet karbonmonoksid (CO) nivåer, men også ved tandem massespektrometrisk (LC/MS/MS) analyse av urinkotinin(6;7) , en markør med høyere følsomhet enn CO.(8)

Emner, screening, inklusjons- og eksklusjonskriterier og randomisering

Kvinnelige og mannlige røykere ble rekruttert mellom juli 2005 og desember 2005 ved kunngjøringer i lokale medier (presse, lokale radiostasjoner) og i nyhetsbrevet (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) fra det statlige Styrian Regionalt helsevesen (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), sponsor for denne studien. Interesserte røykere ble først screenet ved telefonintervju og deretter planlagt til studieintervjuet. Det første faget ble påmeldt i juli 2005, og oppfølgingen ble fullført i januar 2007. Av totalt 951 personer som ble screenet, oppfylte 790 screeningskriteriene og ble registrert og randomisert til en av to behandlinger i henhold til en randomiseringsliste i omsorgen for styringskomiteen ved Medical University Innsbruck. Det ble lagt stor vekt på å bevare skjult behandlingstildeling: Først etter at forsøkspersonen hadde gitt sitt skriftlige samtykke, ble en forseglet konvolutt med behandlingstildelingen brutt av intervjueren og presentert for forsøkspersonen. Studieprotokollen ble registrert hos European Medicines Agency (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) og ble godkjent av den lokale myndighetenes vurderingsnemnd. Studien ble utført i samsvar med de etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen (www.wma.net/e/policy/b3.html ; tilgjengelighet verifisert 16. mai 2007) og standardene for god klinisk praksis utviklet av International Conference on Harmonization (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html ; tilgjengelighet verifisert 16. mai 2007.)

Inklusjonskriterier var en alder på minst 18 år, et sigarettforbruk på minst 15 sigaretter per dag de siste 3 månedene, og viljen til å bidra med EUR 70 til behandlingskostnadene, uavhengig av behandlingsform. Eksklusjonskriterier, vurdert av legene på studiestedet, var enhver psykiatrisk diagnose unntatt nikotin- eller koffeinavhengighet, enhver pågående psykofarmakologisk behandling, kjent overfølsomhet for bupropion, epilepsi, levercirrhose, hjernesvulst, graviditet (verifisert ved en immunologisk test ved inntak intervju og 3 uker etter den første dagen av den første menstruasjonen som oppstår under behandlingen), amming, enhver alvorlig eller ustabil hjerte-, nyre-, hypertensive, pulmonale, endokrine eller nevrologiske lidelser, sår, dermatologiske lidelser, nåværende bruk av andre røykesluttbehandlinger, og regelmessig bruk av ethvert tobakksprodukt som ikke er sigarett. Etter induksjon av de første 620 forsøkspersonene, ble det klart at flere forsøkspersoner randomisert til bupropiongruppen droppet ut umiddelbart etter å ha fått vite om deres behandlingstildeling. For å kompensere for denne høyere avvisningsfrekvensen i bupropiongruppen, ble de resterende 170 forsøkspersonene randomisert til bupropion vs psykoterapi i forholdet 2:1. Syv av de 420 forsøkspersonene som ble tilfeldig allokert til bupropiongruppen og 4 av de 370 til psykoterapigruppen, ble funnet å oppfylle eksklusjonskriteriene av studiens leger først etter randomiseringen (bupropion: bulimi, 3 tilfeller av alvorlig depresjon, 2 tilfeller med antidepressiv medisin , antikoagulerende medisiner, psykoterapi: 4 tilfeller med en tidligere ikke avslørt psykiatrisk diagnose) og måtte ekskluderes før behandlingen startet. Derfor besto den endelige intensjon-å-behandle-prøven (ITT) av 413 personer i bupropion og 366 personer i psykoterapigruppen.

Behandlinger

Behandlingsperioden i gruppen med forsinket frigivelse av bupropion (Zyban®) var ni uker(3), etter protokollen gitt i Zyban®s produktinformasjon gitt av produsenten (GlaxoSmithKline, Wien, Østerrike): Etter en første medisinsk konsultasjon , en doseoppkjøringsperiode på 1 uke til en siste 150 mg bupropion med forsinket frigjøring to ganger daglig på dag 7, ble en målsluttdato satt for den andre uken, vanligvis dag 8. Forsøkspersonene returnerte for et nytt besøk, planlagt mellom dager 26 og 33 av behandlingen, til studiens leger for en medisinsk sjekk og for å motta den andre pakken med 60 tabletter med Zyban®. Unnlatelse av å møte opp til denne andre legesjekken ble ansett som behandlingssvikt.

Psychodynamic Model Training® er en manuell(9)-basert psykodynamisk orientert ultrakort psykoterapeutisk intervensjon, bestående av en veldig kort psykoedukasjon og en innledende opplæring i autosuggestionsteknikker som undervises i løpet av et enkelt 1,5-dagers program (dag 1, kl. 0900-2000; dag 2, kl. 0900 - 1300). Forsøkspersoner, ca. 30 per gruppe, ble introdusert for fem scenarier for veiledet bildespråk med sikte på å styrke følgende psykoterapeutisk definerte aspekter ved funksjon: (1) egenverd, selvbestemmelse, selvsikkerhet; (2) selvaksept; (3) helse, vitalitet, avslapning, bevissthet om kroppsfunksjoner; (4) kreativitet, egenverd, godtgjørelse og følelsesmessig belønning for ens arbeid; og (5) evne til å opprettholde et intimt personlig forhold.

Oppfølgingsperiode

Forsøkspersoner fra begge gruppene ble kontaktet på telefon for å planlegge oppfølgingsvurderinger i studielegenes kontorer ved Institutt for klinisk psykologi, psykoterapi og helsefremmende arbeid, Graz, på slutten av månedene 3, 6 og 12, og måtte tilstede for avtalen innen 36 timer etter telefonsamtalen for å lette oppdagelsen av røyking. Under disse vurderingene ble forsøkspersonene spurt om deres ikke-/røykestatus, deres CO-nivåer i alkometeret ble bestemt av medarbeidere til studiens sponsor, STGKK, og de måtte gi en urinprøve for kotininanalyse. Familiemedlemmer til tilfeldig utvalgte forsøkspersoner mottok også telefoner fra en ansatt i STGKK for å bekrefte deres ikke-/røykestatus. Det ble ikke gitt tilbakefallsforebyggende rådgivning i oppfølgingsperioden.

Vurderinger

Ved baseline ble demografiske data, medisinsk historie og røykehistorie innhentet, og vitale tegn og utåndede CO-nivåer ble bestemt. Beck Depression Inventory(10) ble brukt til å vurdere depressive symptomer (skårer på 0 til 9 anses å være normale, skårer på 10 til 18 indikerte mild til moderat depresjon, skårer på 19 til 29 indikerte moderat til alvorlig derpsjon , og skårer på 30 til 63 indikerer alvorlig depresjon). Fagerström Tolerance Questionnaire(11;12) ble brukt til å kvantifisere alvorlighetsgraden av nikotinavhengighet (score på 0 til 11, med høyere skåre som indikerer mer alvorlig avhengighet). Et eget spørreskjema inneholdt delen av Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual versjon 4 (DSMIV)(13) om rusavhengighetsforstyrrelser.

Under oppfølgingsintervjuer ble CO-nivåene i utåndingsluften bestemt med alkometer (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Urinprøver ble innhentet og kvantifisert for kotinin, en hovedmetabolitt av nikotin med en urinelimineringshalveringstid rundt 20 timer,(7) ved HPLC kombinert med tandem massespektrometri (LC/MS/MS) som tidligere beskrevet.(14) Kotinin (masseovergang 177 > 80 m/z) standardkurven (intern standard, 50 ng/ml d3-metadon) var i hovedsak lineær opp til den høyeste konsentrasjonen som ble testet, dvs. 2000 ng/ml (tilpasning av kvadratisk ligning, vekt 1/ x, r>0,99). Deteksjonsnivået (LOD) var 13 ng/ml ved et signal/støyforhold på 2/1). Kvantifiseringsnivået (LOQ) i de faktiske urinprøvene i studien var 30 ng/ml.

Mål for utfall

Det primære utfallskriteriet var en biokjemisk/farmakologisk bekreftet 12-måneders kontinuerlig avholdenhet som bevist av selvrapporter om ikke-røykestatus i alle intervjuer (dvs. etter 3, 6 og 12 måneder). Selvrapporter om ikke-røykerstatus ble bekreftet av urinens kotininnivåer under deteksjonsnivået (13 ng/ml ved et signal/støyforhold på 2/1 i LC/MS/MS-analysen) ved alle 3 oppfølgingsintervjuene. Forsøkspersonene i bupropiongruppen måtte rapportere avholdenhet fra målsluttdatoen og utover, forsøkspersoner i psykoterapigruppen måtte rapportere avholdenhet fra slutten av 1,5-dagers programmet og utover. Personer som selv rapporterte ikke-røykerstatus, men som det ikke kunne tas urinprøver for, eller på noen av de 3 oppfølgingstidspunktene eller som nektet å gi urinprøve på noen av de tre oppfølgingstidspunktene, ble ansett som røykere. For bedre å kunne sammenligne dataene fra denne studien med tidligere publiserte bupropiondata,(3;4) ble ikke-røykerstatus bekreftet, uavhengig av urin-kotininanalysen, ved utåndede karbonmonoksid (CO)-nivåer på eller under 10 deler per million ( ppm) ved alle 3 oppfølgingsintervjuer, etter ikkerøykerkriteriet til Jorenby og medarbeidere for lavfrekvente oppfølginger.(3;4) Det sekundære utfallet var punktprevalens av selvrapportert avholdenhet bekreftet av urinens kotininnivåer under deteksjonsnivået for hvert oppfølgingstidspunkt. Utfallskriterier ble vurdert både i ITT- og fullfører-utvalget.

Statistisk analyse

Prøvestørrelsen på omtrent 380 forsøkspersoner per gruppe ble bestemt slik at, under standardforhold angående kraft (80 %) og tosidig alfanivå (0,05), kan følgende forskjeller mellom de to behandlingsgruppene oppdages: kontinuerlige abstinensrater på 17 % i den ene gruppen mot 10 % i den andre eller 23 % mot 15 % eller 29 % mot 20 %. Grunnlinjesammenligninger av de to behandlingsgruppene ble utført ved kjikvadrattest for kategoriske data, Students t-test for normalfordelte og Mann-Whitney U-test for ikke-normalfordelte numeriske variabler. Forskjeller mellom de to gruppene angående primære (12-måneders kontinuerlig abstinensrate) og sekundære (punktprevalens av abstinens) utfallskriterier, TEAE-rater og avviserfrekvenser ble analysert ved hjelp av kjikvadrattesten (tosidig). For å kvantifisere forskjellene mellom de to gruppene, ble Odds Ratio (OR), Relative Benefit (RB; i analogi med den relative risikoen) og antallet Needed to Treat (NNT) bestemt. Overensstemmelse mellom de to deteksjonsmetodene (kotininnivå, CO-nivå) ble evaluert ved kappa-koeffisienten, signifikante forskjeller i kontinuerlig abstinensrater mellom de to deteksjonsmetodene ble bestemt ved hjelp av McNemar-testen. Alle analyser ble utført av en sertifisert statistiker ved bruk av SPSS®-programvaren (www.spss.com). Variansmål var enten standardavviket (S.D.) for behandlingsgruppenes baseline-karakteristikker eller 95 % konfidensintervall for OR, RB og NNT.