Ensaio randomizado de psicoterapia ultracurta versus bupropiona de liberação prolongada para parar de fumar

Design de estudo

Este ensaio clínico randomizado foi projetado para comparar a eficácia e a segurança de uma intervenção psicoterapêutica manual de 1,5 dias, ou seja, Psychodynamic Model Training®, com um medicamento, ou seja, bupropiona de liberação prolongada (Zyban®), como auxiliar na cessação do tabagismo. A fim de tornar os dados comparáveis ​​aos dados da bupropiona obtidos anteriormente, o regime de tratamento com bupropiona e o protocolo do estudo seguiram de perto os de Jorenby et al. 1999.(3) Como uma melhoria em relação aos protocolos anteriores(3-5), o status de não-fumante foi verificado não apenas pela determinação dos níveis de monóxido de carbono exalado (CO), mas também pela análise espectrométrica de massa (LC/MS/MS) da cotinina na urina(6;7) , marcador de maior sensibilidade que o CO.(8)

Indivíduos, triagem, critérios de inclusão e exclusão e randomização

Fumantes do sexo feminino e masculino foram recrutados entre julho de 2005 e dezembro de 2005 por anúncios na mídia local (imprensa, estações de rádio locais) e no boletim informativo (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) do governo da Estíria Sistema Regional de Saúde (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), patrocinador do presente estudo. Os fumantes interessados ​​foram primeiro selecionados por entrevista telefônica e, em seguida, agendados para a entrevista inicial do estudo. O primeiro sujeito foi inscrito em julho de 2005 e o acompanhamento foi concluído em janeiro de 2007. De um total de 951 pessoas rastreadas, 790 atenderam aos critérios de triagem e foram inscritas e randomizadas para um dos dois tratamentos de acordo com uma lista de randomização sob os cuidados do comitê diretor da Medical University Innsbruck. Grande cuidado foi tomado para preservar o sigilo da alocação do tratamento: somente após o sujeito ter dado seu consentimento por escrito, um envelope lacrado contendo a alocação do tratamento foi quebrado pelo entrevistador e apresentado ao sujeito. O protocolo do estudo foi registrado na European Medicines Agency (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) e foi aprovado pelo conselho de revisão governamental local. O estudo foi conduzido de acordo com os princípios éticos da Declaração de Helsinki (www.wma.net/e/policy/b3.html ; acessibilidade verificada em 16 de maio de 2007) e os padrões de boas práticas clínicas desenvolvidos pela Conferência Internacional sobre Harmonização (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html; acessibilidade verificada em 16 de maio de 2007).

Os critérios de inclusão foram idade mínima de 18 anos, consumo de cigarros de pelo menos 15 cigarros por dia nos últimos 3 meses e disponibilidade para contribuir com 70 euros para os custos do tratamento, independentemente da modalidade de tratamento. Os critérios de exclusão, avaliados pelos médicos do local do estudo, foram qualquer diagnóstico psiquiátrico, exceto dependência de nicotina ou cafeína, qualquer tratamento psicofarmacológico atual, hipersensibilidade conhecida à bupropiona, epilepsia, cirrose hepática, tumor cerebral, gravidez (verificada por um teste imunológico na ingestão entrevista e 3 semanas após o primeiro dia da primeira menstruação ocorrendo dentro do tratamento), lactação, qualquer distúrbio cardíaco, renal, hipertensivo, pulmonar, endócrino ou neurológico grave ou instável, úlceras, distúrbios dermatológicos, uso atual de outros tratamentos para parar de fumar, e uso regular de qualquer produto de tabaco não cigarro. Após a indução dos primeiros 620 indivíduos, tornou-se evidente que mais indivíduos randomizados para o grupo de bupropiona desistiram imediatamente após saber de sua alocação de tratamento. Para compensar essa maior taxa de rejeição no grupo bupropiona, os 170 indivíduos restantes foram randomizados para bupropiona versus psicoterapia em uma proporção de 2:1. Sete dos 420 indivíduos alocados aleatoriamente para o grupo bupropiona e 4 dos 370 para o grupo psicoterapia atenderam aos critérios de exclusão pelos médicos do estudo somente após a randomização (bupropiona: bulimia, 3 casos de depressão maior, 2 casos com medicação antidepressiva , medicação anticoagulante; psicoterapia: 4 casos com diagnóstico psiquiátrico previamente não revelado) e teve de ser excluído antes do início do tratamento. Portanto, a amostra final de intenção de tratar (ITT) consistiu de 413 indivíduos no grupo de bupropiona e 366 indivíduos no grupo de psicoterapia.

Tratamentos

O período de tratamento no grupo de bupropiona de liberação prolongada (Zyban®) foi de nove semanas(3), seguindo o protocolo fornecido nas informações do produto Zyban® fornecidas pelo fabricante (GlaxoSmithKline, Viena, Áustria): Após uma consulta médica inicial , um período de aumento da dose de 1 semana para um final de 150 mg de bupropiona de liberação sustentada duas vezes ao dia no dia 7, uma data-alvo de abandono foi definida para a segunda semana, geralmente no dia 8. Os indivíduos retornaram para uma segunda visita, agendada entre os dias 26 e 33 do tratamento, aos médicos do estudo para um check-up médico e para receber a segunda embalagem de 60 comprimidos de Zyban®. O não comparecimento a esse segundo exame médico foi considerado falha do tratamento.

Psychodynamic Model Training® é uma intervenção psicoterapêutica ultracurta de orientação psicodinâmica baseada em manual(9), que consiste em uma psicoeducação muito breve e um treinamento inicial em técnicas de autossugestão que são ensinadas durante um único programa de 1,5 dias (dia 1, 09:00-20:00 h; dia 2, 09:00 - 13:00 h). Indivíduos, aproximadamente 30 por grupo, foram apresentados a cinco cenários de imagens guiadas com o objetivo de fortalecer os seguintes aspectos psicoterapeuticamente definidos do funcionamento: (1) auto-estima, autodeterminação, autoconfiança; (2) autoaceitação; (3) saúde, vitalidade, relaxamento, consciência das funções corporais; (4) criatividade, autoestima, remuneração e recompensa emocional pelo trabalho; e (5) capacidade de manter um relacionamento pessoal íntimo.

Período de acompanhamento

Os indivíduos de ambos os grupos foram contatados por telefone para agendar avaliações de acompanhamento nos consultórios médicos do estudo no Instituto de Psicologia Clínica, Psicoterapia e Promoção da Saúde, Graz, no final dos meses 3, 6 e 12, e tiveram que presente à consulta no prazo de 36 horas após a chamada telefónica, de modo a facilitar a deteção de eventuais fumadores. Durante essas avaliações, os indivíduos foram questionados sobre sua condição de não fumantes, seus níveis de CO no bafômetro foram determinados por associados do patrocinador do estudo, o STGKK, e eles tiveram que fornecer uma amostra de urina para análise de cotinina. Os membros da família de indivíduos selecionados aleatoriamente também receberam telefonemas de um membro da equipe do STGKK para confirmar sua condição de não-fumante. Nenhum aconselhamento de prevenção de recaídas foi administrado durante o período de acompanhamento.

Avaliações

No início do estudo, dados demográficos, histórico médico e de tabagismo foram obtidos e os sinais vitais e os níveis de CO exalado foram determinados. O Inventário de Depressão de Beck(10) foi utilizado para avaliar os sintomas depressivos (pontuações de 0 a 9 são consideradas normais, pontuações de 10 a 18 indicam depressão leve a moderada, pontuações de 19 a 29 indicam derpessão moderada a grave , e pontuações de 30 a 63 indicam depressão grave). O Questionário de Tolerância de Fagerström(11;12) foi utilizado para quantificar a gravidade da dependência de nicotina (escores de 0 a 11, com escores mais altos indicando dependência mais grave). Um questionário separado continha a parte da Entrevista Clínica Estruturada para o Manual Diagnóstico e Estatístico versão 4 (DSMIV)(13) referente aos transtornos de dependência de substâncias.

Durante as entrevistas de acompanhamento, os níveis de CO foram determinados no ar expirado pelo bafômetro (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Amostras de urina foram obtidas e quantificadas para cotinina, um metabólito principal da nicotina com uma meia-vida de eliminação urinária em torno de 20 h,(7) por HPLC juntamente com espectrometria de massa em tandem (LC/MS/MS) conforme descrito anteriormente.(14) A curva padrão de cotinina (transição de massa 177 > 80 m/z) (padrão interno, 50 ng/ml d3-metadona) foi essencialmente linear até a maior concentração testada, ou seja, 2000 ng/ml (ajuste de equação quadrática, ponderação 1/ x, r>0,99). O nível de detecção (LOD) foi de 13 ng/ml a uma relação sinal/ruído de 2/1). O nível de quantificação (LOQ) nas amostras de urina reais do estudo foi de 30 ng/ml.

Medidas de resultado

O critério de resultado primário foi uma abstinência contínua de 12 meses confirmada bioquimicamente/farmacologicamente, conforme evidenciado por auto-relatos de não fumar em todas as entrevistas (isto é, aos 3, 6 e 12 meses). Autorrelatos de status de não fumante foram confirmados por níveis de cotinina na urina abaixo do nível de detecção (13 ng/mL em uma relação sinal/ruído de 2/1 na análise LC/MS/MS) em todas as 3 entrevistas de acompanhamento. Os indivíduos do grupo bupropiona tiveram que relatar abstinência a partir da data-alvo de abandono, os indivíduos do grupo de psicoterapia tiveram que relatar abstinência a partir do final do programa de 1,5 dias em diante. Indivíduos que relataram não fumar, mas cujas amostras de urina não puderam ser coletadas ou em qualquer um dos 3 pontos de acompanhamento ou que se recusaram a fornecer uma amostra de urina em qualquer um dos 3 pontos de acompanhamento foram considerados fumantes. A fim de comparar melhor os dados do presente estudo com os dados de bupropiona publicados anteriormente,(3;4) o status de não fumante foi confirmado, independentemente da análise de cotinina na urina, por níveis de monóxido de carbono (CO) exalados iguais ou inferiores a 10 partes por milhão ( ppm) em todas as 3 entrevistas de acompanhamento, seguindo o critério de não fumante de Jorenby e colegas de trabalho para acompanhamentos de baixa frequência.(3;4) O desfecho secundário foi a prevalência pontual de auto-relato de abstinência confirmada por níveis de cotinina na urina abaixo do nível de detecção para cada ponto de acompanhamento. Os critérios de desfecho foram avaliados tanto na amostra ITT quanto na amostra completa.

Análise estatística

O tamanho da amostra de aproximadamente 380 indivíduos por grupo foi determinado de forma que, sob condições padrão em relação ao poder (80%) e nível alfa bilateral (0,05), as seguintes diferenças entre os dois grupos de tratamento podem ser detectadas: taxas de abstinência contínua de 17 % em um grupo vs 10% no outro ou 23% vs 15% ou 29% vs 20%. As comparações de linha de base dos dois grupos de tratamento foram realizadas pelo teste qui-quadrado para dados categóricos, teste t de Student para distribuição normal e teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​numéricas não distribuídas normalmente. As diferenças entre os dois grupos em relação aos critérios de desfecho primário (taxa de abstinência contínua por 12 meses) e secundário (prevalência pontual de abstinência), taxas de TEAE e taxas de rejeição foram analisadas por meio do teste qui-quadrado (bilateral). Para quantificar as diferenças entre os dois grupos, foram determinados o Odds Ratio (OR), o Benefício Relativo (RB; em analogia ao Risco Relativo) e o Número Necessário para Tratar (NNT). A concordância entre os dois métodos de detecção (nível de cotinina, nível de CO) foi avaliada pelo coeficiente kappa, diferenças significativas nas taxas de abstinência contínua entre os dois métodos de detecção foram determinadas por meio do teste de McNemar. Todas as análises foram realizadas por um estatístico certificado usando o software SPSS® (www.spss.com). As medidas de variância foram o desvio padrão (S.D.) para as características basais dos grupos de tratamento ou o intervalo de confiança de 95% para OR, RB e NNT.