Randomiserad prövning av ultrakort psykoterapi vs bupropion med fördröjd frisättning för rökavvänjning

Studera design

Denna randomiserade kliniska prövning utformades för att jämföra effektiviteten och säkerheten hos en manuellt baserad 1,5-dagars psykoterapeutisk intervention, det vill säga Psychodynamic Model Training®, med ett läkemedel, det vill säga bupropion med fördröjd frisättning (Zyban®), som hjälpmedel för rökavvänjning. För att göra data jämförbara med tidigare erhållna bupropiondata följde bupropionbehandlingsregimen och studieprotokollet nära det som Jorenby et al. 1999.(3) Som en förbättring jämfört med tidigare protokoll(3-5) verifierades rökfri status inte bara genom bestämning av utandad kolmonoxid (CO)-nivåer utan också genom tandemmasspektrometrisk (LC/MS/MS) analys av urinkotinin(6;7) , en markör med högre känslighet än CO.(8)

Ämnen, screening, inklusions- och exkluderingskriterier och randomisering

Kvinnliga och manliga rökare rekryterades mellan juli 2005 och december 2005 genom tillkännagivanden i lokala medier (press, lokala radiostationer) och i nyhetsbrevet (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) från det statliga Steiermark. Regional Health Care System (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), sponsor för denna studie. Intresserade rökare screenades först genom telefonintervju och schemalagdes sedan för studieintagsintervjun. Det första ämnet registrerades i juli 2005 och uppföljningen avslutades i januari 2007. Av totalt 951 screenade personer uppfyllde 790 screeningkriterierna och inskrivna och randomiserades till en av två behandlingar enligt en randomiseringslista i vård av styrgruppen vid Medical University Innsbruck. Stor noggrannhet vidtogs för att bevara döljandet av behandlingstilldelningen: Först efter att försökspersonen hade gett sitt skriftliga samtycke bröts ett förseglat kuvert med behandlingstilldelningen av intervjuaren och presenterades för försökspersonen. Studieprotokollet registrerades hos European Medicines Agency (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) och godkändes av den lokala granskningsnämnden. Studien genomfördes i enlighet med de etiska principerna i Helsingforsdeklarationen (www.wma.net/e/policy/b3.html ; tillgänglighet verifierad 16 maj 2007) och standarder för god klinisk praxis som utvecklats av International Conference on Harmonization (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html; tillgänglighet verifierad 16 maj 2007.)

Inklusionskriterier var en ålder på minst 18 år, en cigarettkonsumtion på minst 15 cigaretter per dag under de senaste 3 månaderna och viljan att bidra med 70 euro till behandlingskostnaderna, oavsett behandlingsform. Uteslutningskriterier, som bedömts av läkarna på studieplatsen, var alla psykiatriska diagnoser förutom nikotin- eller koffeinberoende, någon aktuell psykofarmakologisk behandling, känd överkänslighet mot bupropion, epilepsi, levercirros, hjärntumör, graviditet (verifierad genom ett immunologiskt test vid intaget intervju och 3 veckor efter den första dagen av den första menstruationen som inträffar under behandlingen), amning, eventuell allvarlig eller instabil hjärt-, njur-, hypertoni-, lung-, endokrin- eller neurologisk störning, sår, dermatologiska störningar, nuvarande användning av andra rökavvänjningsbehandlingar, och regelbunden användning av alla icke-cigaretttobaksprodukter. Efter induktion av de första 620 försökspersonerna blev det uppenbart att fler försökspersoner som randomiserades till bupropiongruppen hoppade av omedelbart efter att ha fått reda på deras behandlingsallokering. För att kompensera för denna högre avvisningsfrekvens i bupropiongruppen randomiserades de återstående 170 försökspersonerna till bupropion vs psykoterapi i förhållandet 2:1. Sju av de 420 försökspersoner som slumpmässigt allokerades till bupropiongruppen och 4 av de 370 till psykoterapigruppen befanns uppfylla uteslutningskriterier av studiens läkare först efter randomiseringen (bupropion: bulimi, 3 fall av allvarlig depression, 2 fall med antidepressiv medicin , antikoagulerande medicin, psykoterapi: 4 fall med en tidigare okänd psykiatrisk diagnos) och måste uteslutas innan behandlingen påbörjades. Därför bestod det slutliga intention-to-treat-provet (ITT) av 413 försökspersoner i bupropion och 366 försökspersoner i psykoterapigruppen.

Behandlingar

Behandlingsperioden i gruppen för fördröjd frisättning av bupropion (Zyban®) var nio veckor(3), enligt protokollet i Zyban®s produktinformation som tillhandahålls av dess tillverkare (GlaxoSmithKline, Wien, Österrike): Efter en första medicinsk konsultation , en dosuppkörningsperiod på 1 vecka till en slutlig 150 mg bupropion med fördröjd frisättning två gånger dagligen på dag 7, sattes ett mål för slutdatum för den andra veckan, vanligtvis dag 8. Försökspersonerna återvände för ett andra besök, schemalagt mellan dagar 26 och 33 av behandlingen, till studiens läkare för en medicinsk kontroll och för att få det andra paketet med 60 tabletter av Zyban®. Underlåtenhet att dyka upp för denna andra läkarkontroll betraktades som behandlingsmisslyckande.

Psychodynamic Model Training® är en manual(9)-baserad psykodynamiskt orienterad ultrakort psykoterapeutisk intervention, bestående av en mycket kort psykoedukation och en inledande träning i autosuggestionstekniker som lärs ut under ett enda 1,5-dagarsprogram (dag 1, kl. 0900-2000; dag 2, 0900 - 1300 h). Försökspersoner, cirka 30 per grupp, introducerades till fem scenarier för guidad bildspråk som syftade till att stärka följande psykoterapeutiskt definierade aspekter av funktion: (1) självvärde, självbestämmande, självförsäkran; (2) självacceptans; (3) hälsa, vitalitet, avslappning, medvetenhet om kroppsfunktioner; (4) kreativitet, självvärde, ersättning och känslomässig belöning för ens arbete; och (5) förmåga att upprätthålla en intim personlig relation.

Uppföljningsperiod

Försökspersoner i endera gruppen kontaktades per telefon för att planera uppföljningsbedömningar i studiens läkarmottagningar vid Institutet för klinisk psykologi, psykoterapi och hälsofrämjande, Graz, i slutet av månaderna 3, 6 och 12, och var tvungna att närvara vid mötet inom 36 timmar efter telefonsamtalet för att underlätta upptäckten av eventuell rökning. Under dessa bedömningar tillfrågades försökspersonerna om deras icke-/rökarstatus, deras koldioxidnivåer i alkomätaren bestämdes av medarbetare till studiens sponsor, STGKK, och de var tvungna att tillhandahålla ett urinprov för kotininanalys. Familjemedlemmar till slumpmässigt utvalda ämnen fick också telefonsamtal från en anställd på STGKK för att bekräfta deras icke-/rökarstatus. Ingen återfallsförebyggande rådgivning gavs under uppföljningsperioden.

Bedömningar

Vid baslinjen erhölls demografiska data, medicinsk historia och rökhistoria, och vitala tecken och utandad CO-nivåer bestämdes. Beck Depression Inventory(10) användes för att bedöma depressiva symtom (poäng på 0 till 9 anses vara normala, poäng på 10 till 18 indikerade mild till måttlig depression, poäng på 19 till 29 indikerade måttlig till svår derpession och poäng på 30 till 63 indikerar allvarlig depression). Fagerström Tolerance Questionnaire(11;12) användes för att kvantifiera svårighetsgraden av nikotinberoende (poäng från 0 till 11, med högre poäng tyder på ett allvarligare beroende). Ett separat frågeformulär innehöll den del av Structured Clinical Interview for the Diagnostic and Statistical Manual version 4 (DSMIV)(13) som gällde störningar av substansberoende.

Under uppföljningsintervjuer bestämdes CO-nivåer i utandningsluften med alkomätare (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Urinprov togs och kvantifierades för kotinin, en huvudmetabolit av nikotin med en urinelimineringshalveringstid runt 20 timmar,(7) med HPLC kopplat med tandemmasspektrometri (LC/MS/MS) som tidigare beskrivits.(14) Kotinin (massövergång 177 > 80 m/z) standardkurvan (intern standard, 50 ng/ml d3-metadon) var i huvudsak linjär upp till den högsta testade koncentrationen, dvs. 2000 ng/ml (passning med kvadratisk ekvation, vikt 1/ x, r>0,99). Detektionsnivån (LOD) var 13 ng/ml vid ett signal/brusförhållande på 2/1). Kvantifieringsnivån (LOQ) i de faktiska urinproverna i studien var 30 ng/ml.

Mått på utfall

Det primära utfallskriteriet var en biokemiskt/farmakologiskt bekräftad 12-månaders kontinuerlig abstinens, vilket framgår av självrapporter om rökfri status i alla intervjuer (d.v.s. vid 3, 6 och 12 månader). Självrapporter om ickerökarstatus bekräftades av urinens kotininnivåer under detektionsnivån (13 ng/ml vid ett signal/brusförhållande på 2/1 i LC/MS/MS-analysen) vid alla tre uppföljningsintervjuerna. Försökspersoner i bupropiongruppen var tvungna att rapportera avhållsamhet från måldatumet för att sluta och framåt, försökspersoner i psykoterapigruppen måste rapportera avhållsamhet från slutet av 1,5-dagarsprogrammet och framåt. Försökspersoner som själv rapporterade icke-rökarstatus men för vilka urinprover inte kunde samlas in eller vid någon av de tre uppföljningstiderna eller som vägrade att ge ett urinprov vid någon av de tre uppföljningstillfällena betraktades som rökare. För att bättre jämföra data från den aktuella studien med tidigare publicerade bupropiondata,(3;4) bekräftades icke-rökare status, oberoende av urinens kotininanalys, av utandad kolmonoxid (CO) nivåer på eller under 10 delar per miljon ( ppm) vid alla 3 uppföljningsintervjuer, enligt ickerökarkriteriet för Jorenby och medarbetare för lågfrekventa uppföljningar.(3;4) Det sekundära resultatet var punktprevalens av självrapporterad abstinens bekräftad av urinens kotininnivåer under detektionsnivån för varje uppföljningstidpunkt. Resultatkriterier utvärderades både i ITT- och kompletter-provet.

Statistisk analys

Provstorleken på cirka 380 försökspersoner per grupp bestämdes så att, under standardförhållanden avseende kraft (80%) och dubbelsidig alfanivå (0,05), följande skillnader mellan de två behandlingsgrupperna kan detekteras: kontinuerliga abstinensfrekvenser på 17 % i en grupp mot 10 % i den andra eller 23 % mot 15 % eller 29 % mot 20 %. Baslinjejämförelser av de två behandlingsgrupperna utfördes med chi-kvadrattestet för kategoriska data, Students t-test för normalfördelade och Mann-Whitneys U-test för icke-normalfördelade numeriska variabler. Skillnader mellan de två grupperna avseende primära (12-månaders kontinuerlig abstinensfrekvens) och sekundära (punktprevalens av abstinens) resultatkriterier, TEAE-frekvenser och rejecterfrekvenser analyserades med hjälp av chi-kvadrattestet (tvåsidigt). För att kvantifiera skillnaderna mellan de två grupperna bestämdes Odds Ratio (OR), Relativ Benefit (RB; i analogi med den relativa risken) och antalet Needed to Treat (NNT). Överensstämmelse mellan de två detektionsmetoderna (kotininnivå, CO-nivå) utvärderades med kappa-koefficienten, signifikanta skillnader i kontinuerlig abstinensfrekvens mellan de två detektionsmetoderna bestämdes med hjälp av McNemar-testet. Alla analyser utfördes av en certifierad statistiker med hjälp av SPSS®-mjukvaran (www.spss.com). Variansmått var antingen standardavvikelsen (S.D.) för behandlingsgruppernas baslinjeegenskaper eller 95 % konfidensintervall för OR, RB och NNT.