Ensayo aleatorizado de psicoterapia ultracorta frente a bupropión de liberación sostenida para dejar de fumar

Diseño del estudio

Este ensayo clínico aleatorizado se diseñó para comparar la eficacia y la seguridad de una intervención psicoterapéutica manual de 1,5 días, es decir, Psychodynamic Model Training®, con un medicamento, es decir, bupropión de liberación sostenida (Zyban®), como ayuda para dejar de fumar. Con el fin de hacer que los datos sean comparables con los datos de bupropión obtenidos previamente, el régimen de tratamiento con bupropión y el protocolo de estudio siguieron de cerca los de Jorenby et al. 1999.(3) Como una mejora con respecto a los protocolos anteriores(3-5), el estado de no fumador se verificó no solo mediante la determinación de los niveles de monóxido de carbono (CO) exhalado, sino también mediante el análisis espectrométrico de masas en tándem (LC/MS/MS) de la cotinina en orina(6;7) , un marcador de mayor sensibilidad que el CO.(8)

Sujetos, cribado, criterios de inclusión y exclusión y aleatorización

Se reclutaron fumadores, tanto hombres como mujeres, entre julio de 2005 y diciembre de 2005 mediante anuncios en los medios locales (prensa, estaciones de radio locales) y en el boletín (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) del gobierno de Estiria. Regional Health Care System (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), patrocinador del presente estudio. Los fumadores interesados ​​fueron seleccionados primero por entrevista telefónica y luego programados para la entrevista de admisión al estudio. El primer sujeto se inscribió en julio de 2005 y el seguimiento se completó en enero de 2007. De un total de 951 personas examinadas, 790 cumplieron con los criterios de selección y se inscribieron y aleatorizaron a uno de dos tratamientos de acuerdo con una lista de aleatorización a cargo del comité directivo de la Universidad Médica de Innsbruck. Se tuvo mucho cuidado para preservar el ocultamiento de la asignación del tratamiento: solo después de que el sujeto hubiera dado su consentimiento por escrito, el entrevistador rompió un sobre sellado que contenía la asignación del tratamiento y se lo presentó al sujeto. El protocolo del estudio se registró en la Agencia Europea de Medicamentos (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) y fue aprobado por la junta de revisión del gobierno local. El estudio se realizó de conformidad con los principios éticos de la Declaración de Helsinki (www.wma.net/e/policy/b3.html ; accesibilidad verificada el 16 de mayo de 2007) y los estándares de buenas prácticas clínicas desarrollados por la Conferencia Internacional sobre Armonización (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html; accesibilidad verificada el 16 de mayo de 2007).

Los criterios de inclusión fueron una edad de al menos 18 años, un consumo de cigarrillos de al menos 15 cigarrillos por día en los últimos 3 meses y la voluntad de contribuir con 70 EUR a los costos del tratamiento, independientemente de la modalidad de tratamiento. Los criterios de exclusión, evaluados por los médicos del centro del estudio, fueron cualquier diagnóstico psiquiátrico, excepto la dependencia de la nicotina o la cafeína, cualquier tratamiento psicofarmacológico actual, hipersensibilidad conocida al bupropión, epilepsia, cirrosis hepática, tumor cerebral, embarazo (verificado mediante una prueba inmunológica en el momento de la admisión). entrevista y 3 semanas después del primer día de la primera menstruación dentro del tratamiento), lactancia, cualquier trastorno cardíaco, renal, hipertensivo, pulmonar, endocrino o neurológico grave o inestable, úlceras, trastornos dermatológicos, uso actual de otros tratamientos para dejar de fumar, y uso regular de cualquier producto de tabaco que no sea cigarrillo. Después de la inducción de los primeros 620 sujetos, se hizo evidente que más sujetos asignados aleatoriamente al grupo de bupropión abandonaron inmediatamente después de enterarse de su asignación al tratamiento. Para compensar esta tasa más alta de rechazo en el grupo de bupropión, los 170 sujetos restantes se asignaron al azar a bupropión frente a psicoterapia en una proporción de 2:1. Los médicos del estudio determinaron que siete de los 420 sujetos asignados al azar al grupo de bupropión y 4 de los 370 al grupo de psicoterapia cumplían los criterios de exclusión solo después de la aleatorización (bupropión: bulimia, 3 casos de depresión mayor, 2 casos con medicación antidepresiva , medicación anticoagulante; psicoterapia: 4 casos con diagnóstico psiquiátrico no revelado previamente) y tuvo que ser excluido antes de iniciar el tratamiento. Por lo tanto, la muestra final por intención de tratar (ITT) consistió en 413 sujetos en el grupo de bupropión y 366 sujetos en el grupo de psicoterapia.

Tratos

El período de tratamiento en el grupo de bupropión de liberación sostenida (Zyban®) fue de nueve semanas(3), siguiendo el protocolo indicado en la ficha técnica de Zyban® proporcionada por su fabricante (GlaxoSmithKline, Viena, Austria): Después de una consulta médica inicial , un período de preparación de dosis de 1 semana hasta una dosis final de 150 mg de bupropión de liberación sostenida dos veces al día el día 7, se fijó una fecha límite para dejar de fumar para la segunda semana, generalmente el día 8. Los sujetos regresaron para una segunda visita, programada entre días 26 y 33 del tratamiento, a los médicos del estudio para un chequeo médico y para recibir el segundo paquete de 60 tabletas de Zyban®. La no presentación a este segundo control médico se consideró fracaso del tratamiento.

Psychodynamic Model Training® es una intervención psicoterapéutica ultracorta orientada psicodinámicamente y basada en un manual(9), que consiste en una psicoeducación muy breve y un entrenamiento inicial en técnicas de autosugestión que se imparten durante un único programa de 1,5 días (día 1, 0900-2000 h; día 2, 0900 - 1300 h). A los sujetos, aproximadamente 30 por grupo, se les presentaron cinco escenarios de imágenes guiadas destinados a fortalecer los siguientes aspectos del funcionamiento definidos psicoterapéuticamente: (1) autoestima, autodeterminación, seguridad en sí mismo; (2) autoaceptación; (3) salud, vitalidad, relajación, conciencia de las funciones corporales; (4) creatividad, autoestima, remuneración y recompensa emocional por el trabajo de uno; y (5) capacidad para mantener una relación personal íntima.

Período de seguimiento

Los sujetos de cualquiera de los grupos fueron contactados por teléfono para programar evaluaciones de seguimiento en los consultorios médicos del estudio en el Instituto de Psicología Clínica, Psicoterapia y Promoción de la Salud, Graz, al final de los meses 3, 6 y 12, y tuvieron que presentarse a la cita dentro de las 36 h siguientes a la llamada telefónica para facilitar la detección de cualquier tabaquismo. Durante estas evaluaciones, se les preguntó a los sujetos si no fumaban o no fumaban, los asociados del patrocinador del estudio, el STGKK, determinaron sus niveles de CO en el alcoholímetro y tuvieron que proporcionar una muestra de orina para el análisis de cotinina. Los familiares de sujetos seleccionados al azar también recibieron llamadas telefónicas de un miembro del personal del STGKK para confirmar su condición de no fumadores. No se administró asesoramiento para la prevención de recaídas durante el período de seguimiento.

Evaluaciones

Al inicio, se obtuvieron datos demográficos, antecedentes médicos y de tabaquismo, y se determinaron los signos vitales y los niveles de CO exhalado. Se utilizó el Inventario de Depresión de Beck(10) para evaluar los síntomas depresivos (las puntuaciones de 0 a 9 se consideran normales, las puntuaciones de 10 a 18 indican depresión leve a moderada, las puntuaciones de 19 a 29 indican depresión moderada a grave , y las puntuaciones de 30 a 63 indican depresión severa). Se utilizó el Cuestionario de Tolerancia de Fagerström(11;12) para cuantificar la gravedad de la dependencia de la nicotina (puntuaciones de 0 a 11, donde las puntuaciones más altas indican una dependencia más grave). Un cuestionario separado contenía la parte de la Entrevista Clínica Estructurada para el Manual Diagnóstico y Estadístico versión 4 (DSMIV)(13) relativa a los trastornos por dependencia de sustancias.

Durante las entrevistas de seguimiento, se determinaron los niveles de CO en el aire espirado mediante un alcoholímetro (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Se obtuvieron muestras de orina y se cuantificó la cotinina, un metabolito principal de la nicotina con una vida media de eliminación en la orina de alrededor de 20 h,(7) mediante HPLC acoplada con espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS) como se describió anteriormente.(14) La curva estándar de cotinina (transición de masas 177 > 80 m/z) (estándar interno, 50 ng/ml de d3-metadona) fue esencialmente lineal hasta la concentración más alta probada, es decir, 2000 ng/ml (ajuste de ecuación cuadrática, ponderación 1/ x,r>0,99). El nivel de detección (LOD) fue de 13 ng/ml con una relación señal/ruido de 2/1). El nivel de cuantificación (LOQ) en las muestras de orina reales del estudio fue de 30 ng/ml.

Medidas de resultado

El criterio de resultado primario fue una abstinencia continua de 12 meses confirmada bioquímicamente/farmacológicamente, como lo demuestran los autoinformes del estado de no fumador en todas las entrevistas (es decir, a los 3, 6 y 12 meses). Los autoinformes del estado de no fumador se confirmaron mediante niveles de cotinina en orina por debajo del nivel de detección (13 ng/mL en una relación señal/ruido de 2/1 en el análisis LC/MS/MS) en las 3 entrevistas de seguimiento. Los sujetos del grupo de bupropión tenían que informar la abstinencia a partir de la fecha prevista para dejar de fumar, los sujetos del grupo de psicoterapia tenían que informar la abstinencia desde el final del programa de 1,5 días en adelante. Los sujetos que informaron ser no fumadores pero para los que no se pudieron recolectar muestras de orina o en cualquiera de los 3 puntos de tiempo de seguimiento o que se negaron a proporcionar una muestra de orina en cualquiera de los 3 puntos de tiempo de seguimiento se consideraron fumadores. Para poder comparar mejor los datos del presente estudio con los datos de bupropión publicados anteriormente,(3;4) se confirmó el estado de no fumador, independientemente del análisis de cotinina en orina, mediante niveles de monóxido de carbono (CO) exhalado de 10 partes por millón o menos ( ppm) en las 3 entrevistas de seguimiento, siguiendo el criterio de no fumador de Jorenby y colaboradores para seguimientos de baja frecuencia.(3;4) El resultado secundario fue la prevalencia puntual de abstinencia autoinformada confirmada por niveles de cotinina en orina por debajo del nivel de detección para cada punto temporal de seguimiento. Los criterios de resultado se evaluaron tanto en la muestra ITT como en la muestra completa.

análisis estadístico

El tamaño de la muestra de aproximadamente 380 sujetos por grupo se determinó de tal manera que, en condiciones estándar con respecto a la potencia (80 %) y el nivel alfa bilateral (0,05), se pueden detectar las siguientes diferencias entre los dos grupos de tratamiento: tasas de abstinencia continua de 17 % en un grupo vs 10% en el otro o 23% vs 15 % o 29% vs 20%. Las comparaciones de referencia de los dos grupos de tratamiento se realizaron mediante la prueba de chi-cuadrado para datos categóricos, la prueba t de Student para distribución normal y la prueba U de Mann-Whitney para variables numéricas sin distribución normal. Las diferencias entre los dos grupos con respecto a los criterios de resultado primarios (tasa de abstinencia continua de 12 meses) y secundarios (prevalencia puntual de abstinencia), las tasas de TEAE y las tasas de rechazo se analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado (bilateral). Para cuantificar las diferencias entre los dos grupos, se determinaron el Odds Ratio (OR), el Beneficio Relativo (RB; en analogía con el Riesgo Relativo) y el Número Necesario a Tratar (NNT). La concordancia entre los dos métodos de detección (nivel de cotinina, nivel de CO) se evaluó mediante el coeficiente kappa, las diferencias significativas en las tasas de abstinencia continua entre los dos métodos de detección se determinaron mediante la prueba de McNemar. Todos los análisis fueron realizados por un estadístico certificado utilizando el software SPSS® (www.spss.com). Las medidas de varianza fueron la desviación estándar (DE) para las características iniciales de los grupos de tratamiento o el intervalo de confianza del 95 % para OR, RB y NNT.