Essai randomisé de psychothérapie ultracourte vs bupropion à libération prolongée pour l'arrêt du tabac

Étudier le design

Cet essai clinique randomisé a été conçu pour comparer l'efficacité et l'innocuité d'une intervention psychothérapeutique manuelle d'un jour et demi, c'est-à-dire le Psychodynamic Model Training®, avec un médicament, c'est-à-dire le bupropion à libération prolongée (Zyban®), comme aide à l'arrêt du tabac. Afin de rendre les données comparables aux données précédemment obtenues sur le bupropion, le régime de traitement au bupropion et le protocole d'étude ont suivi de près celui de Jorenby et al. 1999.(3) En tant qu'amélioration par rapport aux protocoles précédents (3-5), le statut de non-fumeur a été vérifié non seulement par la détermination des niveaux de monoxyde de carbone (CO) expiré, mais également par une analyse par spectrométrie de masse en tandem (LC/MS/MS) de la cotinine urinaire (6; 7) , un marqueur plus sensible que le CO.(8)

Sujets, dépistage, critères d'inclusion et d'exclusion et randomisation

Les femmes et les hommes fumeurs ont été recrutés entre juillet 2005 et décembre 2005 par des annonces dans les médias locaux (presse, stations de radio locales) et dans le bulletin (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) du gouvernement styrien Système régional de soins de santé (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), commanditaire de la présente étude. Les fumeurs intéressés ont d'abord été sélectionnés par entretien téléphonique, puis programmés pour l'entretien d'admission à l'étude. Le premier sujet a été inscrit en juillet 2005 et le suivi s'est terminé en janvier 2007. Sur un total de 951 personnes dépistées, 790 répondaient aux critères de sélection et ont été inscrites et randomisées pour l'un des deux traitements selon une liste de randomisation sous la responsabilité du comité directeur de l'Université médicale d'Innsbruck. Un grand soin a été pris pour préserver la dissimulation de l'attribution du traitement : ce n'est qu'après que le sujet a donné son consentement écrit qu'une enveloppe scellée contenant l'attribution du traitement a été brisée par l'enquêteur et présentée au sujet. Le protocole de l'étude a été enregistré auprès de l'Agence européenne des médicaments (emea.europa.eu ; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) et a été approuvé par le comité d'examen gouvernemental local. L'étude a été menée dans le respect des principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki (www.wma.net/e/policy/b3.html ; accessibilité vérifiée le 16 mai 2007) et les normes de bonnes pratiques cliniques élaborées par l'International Conference on Harmonization (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html ; accessibilité vérifiée le 16 mai 2007.)

Les critères d'inclusion étaient un âge d'au moins 18 ans, une consommation de cigarettes d'au moins 15 cigarettes par jour au cours des 3 derniers mois et la volonté de contribuer à hauteur de 70 EUR aux frais de traitement, quelle que soit la modalité de traitement. Les critères d'exclusion, tels qu'évalués par les médecins du site d'étude, étaient tout diagnostic psychiatrique sauf dépendance à la nicotine ou à la caféine, tout traitement psychopharmacologique en cours, hypersensibilité connue au bupropion, épilepsie, cirrhose du foie, tumeur au cerveau, grossesse (vérifiée par un test immunologique à l'admission entretien et 3 semaines après le premier jour des premières règles survenues dans le cadre du traitement), allaitement, toute affection cardiaque, rénale, hypertensive, pulmonaire, endocrinienne ou neurologique grave ou instable, ulcères, affections dermatologiques, utilisation actuelle d'autres traitements de sevrage tabagique, et l'utilisation régulière de tout produit du tabac autre que la cigarette. Après l'induction des 620 premiers sujets, il est devenu évident que davantage de sujets randomisés dans le groupe bupropion ont abandonné immédiatement après avoir pris connaissance de leur attribution de traitement. Pour compenser ce taux de rejet plus élevé dans le groupe bupropion, les 170 sujets restants ont été randomisés entre le bupropion et la psychothérapie selon un ratio de 2 : 1. Sept des 420 sujets répartis au hasard dans le groupe bupropion et 4 des 370 dans le groupe psychothérapie se sont révélés répondre aux critères d'exclusion par les médecins de l'étude seulement après la randomisation (bupropion : boulimie, 3 cas de dépression majeure, 2 cas avec traitement antidépresseur , anticoagulants ; psychothérapie : 4 cas avec un diagnostic psychiatrique non divulgué auparavant) et ont dû être exclus avant le début du traitement. Par conséquent, l'échantillon final en intention de traiter (ITT) comprenait 413 sujets dans le groupe bupropion et 366 sujets dans le groupe psychothérapie.

Traitements

La durée du traitement dans le groupe bupropion à libération prolongée (Zyban®) a été de 9 semaines(3), suivant le protocole indiqué dans la fiche produit de Zyban® telle que fournie par son fabricant (GlaxoSmithKline, Vienne, Autriche) : Après une première consultation médicale , une période de montée en dose d'une semaine jusqu'à une dose finale de 150 mg de bupropion à libération prolongée deux fois par jour le jour 7, une date cible d'arrêt a été fixée pour la deuxième semaine, généralement le jour 8. Les sujets sont revenus pour une deuxième visite, prévue entre les jours 26 et 33 du traitement, aux médecins de l'étude pour un contrôle médical et pour recevoir le deuxième paquet de 60 comprimés de Zyban®. Le fait de ne pas se présenter à cette deuxième visite médicale était considéré comme un échec du traitement.

Le Psychodynamic Model Training® est une intervention psychothérapeutique ultracourte manuelle(9) à orientation psychodynamique, consistant en une psychoéducation très brève et une formation initiale aux techniques d'autosuggestion qui sont enseignées au cours d'un seul programme d'une journée et demie (jour 1, 0900-2000 h; jour 2, 09h00 - 13h00). Les sujets, environ 30 par groupe, ont été initiés à cinq scénarios d'imagerie guidée visant à renforcer les aspects psychothérapeutiques suivants du fonctionnement : (1) estime de soi, autodétermination, assurance ; (2) acceptation de soi; (3) santé, vitalité, relaxation, conscience des fonctions corporelles; (4) créativité, estime de soi, rémunération et récompense émotionnelle pour son travail; et (5) capacité à entretenir des relations personnelles intimes.

Période de suivi

Les sujets de l'un ou l'autre groupe ont été contactés par téléphone pour programmer des évaluations de suivi dans les bureaux des médecins de l'étude à l'Institut de psychologie clinique, de psychothérapie et de promotion de la santé, Graz, à la fin des mois 3, 6 et 12, et ont dû se présenter au rendez-vous dans les 36h suivant l'appel téléphonique afin de faciliter la détection d'un éventuel tabagisme. Au cours de ces évaluations, les sujets ont été interrogés sur leur statut de non-fumeur, leurs niveaux de CO de l'alcootest ont été déterminés par des associés du sponsor de l'étude, le STGKK, et ils ont dû fournir un échantillon d'urine pour l'analyse de la cotinine. Les membres de la famille des sujets sélectionnés au hasard ont également reçu des appels téléphoniques d'un membre du personnel du STGKK pour confirmer leur statut de non-fumeur. Aucun conseil de prévention des rechutes n'a été administré pendant la période de suivi.

Évaluations

Au départ, les données démographiques, les antécédents médicaux et de tabagisme ont été obtenus, et les signes vitaux et les niveaux de CO expiré ont été déterminés. Le Beck Depression Inventory(10) a été utilisé pour évaluer les symptômes dépressifs (les scores de 0 à 9 sont considérés comme normaux, les scores de 10 à 18 indiquent une dépression légère à modérée, les scores de 19 à 29 indiquent une derpession modérée à sévère , et les scores de 30 à 63 indiquent une dépression sévère). Le Fagerström Tolerance Questionnaire(11;12) a été utilisé pour quantifier la sévérité de la dépendance à la nicotine (scores de 0 à 11, les scores les plus élevés indiquant une dépendance plus sévère). Un questionnaire séparé contenait la partie de l'entretien clinique structuré pour la version 4 du Manuel diagnostique et statistique (DSMIV)(13) concernant les troubles de dépendance aux substances.

Au cours des entretiens de suivi, les niveaux de CO ont été déterminés dans l'air expiré par un alcootest (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Des échantillons d'urine ont été obtenus et quantifiés pour la cotinine, un métabolite majeur de la nicotine avec une demi-vie d'élimination urinaire d'environ 20 h,(7) par HPLC couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC/MS/MS) comme décrit précédemment.(14) La courbe d'étalonnage de la cotinine (transition de masse 177 > 80 m/z) (étalon interne, 50 ng/ml de d3-méthadone) était essentiellement linéaire jusqu'à la concentration la plus élevée testée, c'est-à-dire 2000 ng/ml (équation quadratique, pondération 1/ x, r>0,99). Le niveau de détection (LOD) était de 13 ng/ml à un rapport signal/bruit de 2/1). Le niveau de quantification (LOQ) dans les échantillons d'urine réels de l'étude était de 30 ng/ml.

Mesures des résultats

Le critère de jugement principal était une abstinence continue de 12 mois confirmée biochimiquement/pharmacologiquement, comme en témoignent les auto-déclarations du statut de non-fumeur dans toutes les entrevues (c'est-à-dire à 3, 6 et 12 mois). Les auto-déclarations du statut de non-fumeur ont été confirmées par des taux de cotinine dans l'urine inférieurs au niveau de détection (13 ng/mL à un rapport signal/bruit de 2/1 dans l'analyse LC/MS/MS) lors des 3 entretiens de suivi. Les sujets du groupe bupropion devaient déclarer leur abstinence à partir de la date cible d'arrêt, les sujets du groupe psychothérapie devaient déclarer leur abstinence à partir de la fin du programme de 1,5 jour. Les sujets qui ont déclaré être non-fumeurs mais pour lesquels des échantillons d'urine n'ont pas pu être prélevés ou à l'un des 3 points de suivi ou qui ont refusé de fournir un échantillon d'urine à l'un des 3 points de suivi ont été considérés comme des fumeurs. Afin de mieux comparer les données de la présente étude avec les données précédemment publiées sur le bupropion,(3;4) le statut de non-fumeur a été confirmé, indépendamment de l'analyse de la cotinine urinaire, par des niveaux de monoxyde de carbone (CO) expiré égaux ou inférieurs à 10 parties par million ( ppm) lors des 3 entretiens de suivi, en suivant le critère de non-fumeur de Jorenby et ses collègues pour les suivis à faible fréquence.(3;4) Le résultat secondaire était la prévalence ponctuelle de l'abstinence autodéclarée confirmée par des niveaux de cotinine dans l'urine inférieurs au niveau de détection pour chaque point de suivi. Les critères de résultat ont été évalués à la fois dans l'échantillon en ITT et dans l'échantillon des finissants.

analyses statistiques

La taille de l'échantillon d'environ 380 sujets par groupe a été déterminée de telle sorte que, dans des conditions standard concernant la puissance (80 %) et le niveau alpha bilatéral (0,05), les différences suivantes entre les deux groupes de traitement peuvent être détectées : des taux d'abstinence continue de 17 % % dans un groupe vs 10 % dans l'autre ou 23 % vs 15 % ou 29 % vs 20 %. Les comparaisons de base des deux groupes de traitement ont été effectuées par le test du chi carré pour les données catégorielles, le test t de Student pour les variables à distribution normale et le test U de Mann-Whitney pour les variables numériques à distribution non normale. Les différences entre les deux groupes concernant les critères de résultats primaires (taux d'abstinence continue sur 12 mois) et secondaires (prévalence ponctuelle de l'abstinence), les taux d'EIAT et les taux de rejet ont été analysées au moyen du test du chi carré (bilatéral). Afin de quantifier les différences entre les deux groupes, le rapport de cotes (OR), le bénéfice relatif (RB ; par analogie avec le risque relatif) et le nombre de sujets à traiter (NNT) ont été déterminés. La concordance entre les deux méthodes de détection (taux de cotinine, taux de CO) a été évaluée par le coefficient kappa, les différences significatives des taux d'abstinence continue entre les deux méthodes de détection ont été déterminées au moyen du test de McNemar. Toutes les analyses ont été effectuées par un statisticien certifié à l'aide du logiciel SPSS® (www.spss.com). Les mesures de la variance étaient soit l'écart-type (S.D.) pour les caractéristiques de base des groupes de traitement, soit l'intervalle de confiance à 95 % pour OR, RB et NNT.