Randomizowana próba ultrakrótkiej psychoterapii w porównaniu z bupropionem o przedłużonym uwalnianiu w rzucaniu palenia

Projekt badania

To randomizowane badanie kliniczne zostało zaprojektowane w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa manualnej 1,5-dniowej interwencji psychoterapeutycznej, tj. Psychodynamicznego Modelu Treningu®, z lekiem, tj. bupropionem o przedłużonym uwalnianiu (Zyban®), jako środkiem wspomagającym rzucanie palenia. Aby dane były porównywalne z wcześniej uzyskanymi danymi dotyczącymi bupropionu, schemat leczenia bupropionem i protokół badania były ściśle zgodne z tym, który opisali Jorenby i in. 1999.(3) W ramach ulepszenia w stosunku do poprzednich protokołów(3-5) status osoby niepalącej został zweryfikowany nie tylko poprzez oznaczenie poziomu tlenku węgla (CO) w wydychanym powietrzu, ale również za pomocą tandemowej analizy spektrometrii mas (LC/MS/MS) kotyniny w moczu(6;7) , marker o wyższej czułości niż CO.(8)

Pacjenci, badania przesiewowe, kryteria włączenia i wyłączenia oraz randomizacja

Kobiety i mężczyźni palący byli rekrutowani między lipcem 2005 a grudniem 2005 poprzez ogłoszenia w lokalnych mediach (prasa, lokalne stacje radiowe) oraz w biuletynie (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) rządowego Styrii Regionalny System Opieki Zdrowotnej (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), sponsor niniejszego badania. Zainteresowani palacze zostali najpierw przebadani przez wywiad telefoniczny, a następnie zaplanowani na rozmowę wstępną do badania. Pierwszy pacjent został zapisany w lipcu 2005 r., a kontynuacja została zakończona w styczniu 2007 r. Spośród łącznie 951 osób poddanych badaniu przesiewowemu 790 spełniło kryteria przesiewowe i zostało zapisanych i losowo przydzielonych do jednego z dwóch zabiegów zgodnie z listą randomizacyjną pod opieką komitetu sterującego Uniwersytetu Medycznego w Innsbrucku. Dołożono wszelkich starań, aby ukryć przydział do leczenia: dopiero po wyrażeniu przez badanego pisemnej zgody zapieczętowana koperta zawierająca przydział do leczenia została zerwana przez ankietera i przedstawiona badanemu. Protokół badania został zarejestrowany w Europejskiej Agencji Leków (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) i został zatwierdzony przez samorządową komisję rewizyjną. Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej (www.wma.net/e/policy/b3.html ; dostępność zweryfikowana 16 maja 2007 r.) oraz standardy dobrej praktyki klinicznej opracowane przez Międzynarodową Konferencję ds. Harmonizacji (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html; dostępność zweryfikowana 16 maja 2007 r.)

Kryteria włączenia obejmowały wiek co najmniej 18 lat, wypalanie co najmniej 15 papierosów dziennie w ciągu ostatnich 3 miesięcy oraz gotowość do pokrycia kosztów leczenia w wysokości 70 EUR, niezależnie od metody leczenia. Kryteriami wykluczenia, według oceny lekarzy ośrodka badawczego, były: jakiekolwiek rozpoznanie psychiatryczne z wyjątkiem uzależnienia od nikotyny lub kofeiny, aktualne leczenie psychofarmakologiczne, znana nadwrażliwość na bupropion, padaczka, marskość wątroby, guz mózgu, ciąża (potwierdzona testem immunologicznym przy przyjęciu wywiad i 3 tygodnie po pierwszym dniu wystąpienia pierwszej miesiączki występującej w trakcie leczenia), laktacja, wszelkie poważne lub niestabilne choroby serca, nerek, nadciśnienie, płuc, endokrynologiczne lub neurologiczne, wrzody, choroby dermatologiczne, obecne stosowanie innych metod rzucania palenia, oraz regularne używanie wszelkich wyrobów tytoniowych niebędących papierosami. Po wprowadzeniu pierwszych 620 pacjentów stało się jasne, że więcej pacjentów przydzielonych losowo do grupy bupropionu odpadło natychmiast po zapoznaniu się z przydziałem do leczenia. Aby zrekompensować ten wyższy odsetek osób odrzucających w grupie bupropionu, pozostałych 170 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej bupropion i psychoterapię w stosunku 2:1. Siedem z 420 osób losowo przydzielonych do grupy bupropionu i 4 z 370 osób do grupy psychoterapii zostało uznanych przez lekarzy za spełniających kryteria wykluczenia dopiero po randomizacji (bupropion: bulimia, 3 przypadki dużej depresji, 2 przypadki z lekami przeciwdepresyjnymi , leki przeciwzakrzepowe; psychoterapia: 4 przypadki z nieujawnioną wcześniej diagnozą psychiatryczną) i musiały zostać wykluczone przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego ostateczna próba z zamiarem leczenia (ITT) składała się z 413 osób w grupie bupropionu i 366 osób w grupie psychoterapii.

Zabiegi

Okres leczenia w grupie otrzymującej bupropion o przedłużonym uwalnianiu (Zyban®) wynosił dziewięć tygodni(3), zgodnie z protokołem podanym w informacji o produkcie Zyban® dostarczonym przez jego producenta (GlaxoSmithKline, Wiedeń, Austria): Po wstępnej konsultacji lekarskiej , okres zwiększania dawki wynoszący 1 tydzień do końcowej dawki 150 mg bupropionu o przedłużonym uwalnianiu dwa razy dziennie w dniu 7, docelową datę rzucenia palenia ustalono na drugi tydzień, zwykle dzień 8. Pacjenci wrócili na drugą wizytę, zaplanowaną między dniami 26 i 33 leczenia, lekarzom biorącym udział w badaniu w celu kontroli lekarskiej i otrzymania drugiego opakowania 60 tabletek Zybanu®. Niestawienie się na drugą wizytę kontrolną uznano za niepowodzenie leczenia.

Psychodynamic Model Training® to oparta na podręczniku(9) psychodynamicznie zorientowana ultrakrótka interwencja psychoterapeutyczna, składająca się z bardzo krótkiej psychoedukacji i wstępnego szkolenia z technik autosugestii, które są nauczane podczas jednego 1,5-dniowego programu (dzień 1, godz. 0900-2000; dzień 2, 0900 - 1300 godz.). Badani, w przybliżeniu 30 na grupę, zostali wprowadzeni do pięciu kierowanych scenariuszy obrazowych, mających na celu wzmocnienie następujących psychoterapeutycznie zdefiniowanych aspektów funkcjonowania: (1) poczucie własnej wartości, samostanowienie, pewność siebie; (2) samoakceptacja; (3) zdrowie, witalność, odprężenie, świadomość funkcji organizmu; (4) kreatywność, poczucie własnej wartości, wynagrodzenie i nagroda emocjonalna za wykonywaną pracę; oraz (5) zdolność do utrzymywania intymnych relacji osobistych.

Okres obserwacji

Z osobami z obu grup kontaktowano się telefonicznie w celu zaplanowania dalszych ocen w gabinetach lekarskich w Instytucie Psychologii Klinicznej, Psychoterapii i Promocji Zdrowia w Grazu pod koniec miesięcy 3, 6 i 12, i musieli stawić się na wizytę w ciągu 36 h od rozmowy telefonicznej w celu ułatwienia wykrycia palenia. Podczas tych ocen osoby badane były pytane o ich status niepalący, poziomy CO2 w ich alkomacie zostały określone przez współpracowników sponsora badania, STGKK, i musieli dostarczyć próbkę moczu do analizy kotyniny. Członkowie rodzin losowo wybranych osób otrzymywali również telefony od członka personelu STGKK, aby potwierdzić swój status osoby niepalącej. W okresie obserwacji nie udzielano porad dotyczących zapobiegania nawrotom.

Oceny

W punkcie wyjściowym uzyskano dane demograficzne, historię medyczną i historię palenia tytoniu oraz określono parametry życiowe i poziomy CO w wydychanym powietrzu. Inwentarz depresji Becka(10) został wykorzystany do oceny objawów depresyjnych (wyniki od 0 do 9 uważane są za normalne, wyniki od 10 do 18 wskazują na depresję łagodną do umiarkowanej, wyniki od 19 do 29 wskazują na depresję umiarkowaną do ciężkiej , a wyniki od 30 do 63 wskazują na ciężką depresję). Kwestionariusz tolerancji Fagerströma (11;12) został wykorzystany do ilościowego określenia stopnia uzależnienia od nikotyny (wyniki od 0 do 11, z wyższymi wynikami wskazującymi na poważniejsze uzależnienie). Osobny kwestionariusz zawierał część Ustrukturyzowanego Wywiadu Klinicznego do Podręcznika Diagnostycznego i Statystycznego wersja 4 (DSMIV)(13) dotyczącą zaburzeń uzależnień.

Podczas wywiadów kontrolnych oznaczono stężenie CO w wydychanym powietrzu za pomocą alkomatu (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Pobrano próbki moczu i oznaczono je ilościowo pod kątem kotyniny, głównego metabolitu nikotyny, którego okres półtrwania w fazie eliminacji z moczem wynosi około 20 godzin,(7) za pomocą HPLC połączonej z tandemową spektrometrią mas (LC/MS/MS), jak opisano wcześniej.(14) Krzywa wzorcowa kotyniny (przejście masy 177 > 80 m/z) (wzorzec wewnętrzny, 50 ng/ml d3-metadon) była zasadniczo liniowa aż do najwyższego badanego stężenia, tj. 2000 ng/ml (dopasowanie do równania kwadratowego, ważenie 1/ x, r>0,99). Poziom wykrywalności (LOD) wynosił 13 ng/ml przy stosunku sygnał/szum 2/1). Poziom oznaczenia ilościowego (LOQ) w rzeczywistych próbkach moczu w badaniu wynosił 30 ng/ml.

Miary wyniku

Pierwszorzędowym kryterium wyniku była potwierdzona biochemicznie/farmakologicznie 12-miesięczna nieprzerwana abstynencja, o czym świadczą samoopisy osób niepalących we wszystkich wywiadach (tj. po 3, 6 i 12 miesiącach). Samoopisy o statusie osoby niepalącej zostały potwierdzone przez poziomy kotyniny w moczu poniżej poziomu wykrywalności (13 ng/ml przy stosunku sygnał/szum 2/1 w analizie LC/MS/MS) we wszystkich 3 wywiadach kontrolnych. Osoby z grupy bupropionu musiały zgłaszać abstynencję od docelowej daty rzucenia palenia, osoby z grupy psychoterapii musiały zgłaszać abstynencję od końca 1,5-dniowego programu i później. Osoby, które same zgłosiły status osoby niepalącej, ale od których nie można było pobrać próbki moczu lub w którymkolwiek z 3 punktów kontrolnych lub które odmówiły oddania próbki moczu w którymkolwiek z 3 punktów kontrolnych, uznano za palaczy. Aby lepiej porównać dane z niniejszego badania z wcześniej opublikowanymi danymi dotyczącymi bupropionu, (3; 4) status osoby niepalącej został potwierdzony, niezależnie od analizy kotyniny w moczu, na podstawie poziomów tlenku węgla (CO) w wydychanym powietrzu na poziomie lub poniżej 10 części na milion ( ppm) we wszystkich 3 wywiadach uzupełniających, zgodnie z kryterium niepalenia Jorenby'ego i współpracowników w przypadku badań uzupełniających o niskiej częstotliwości.(3;4) Drugorzędnym wynikiem była punktowa częstość zgłaszanej przez siebie abstynencji, potwierdzona przez poziomy kotyniny w moczu poniżej poziomu wykrywalności dla każdego punktu czasowego obserwacji. Kryteria wyniku oceniano zarówno w próbie ITT, jak iw próbie pełnej.

Analiza statystyczna

Wielkość próby około 380 osób na grupę została określona w taki sposób, że w standardowych warunkach dotyczących mocy (80%) i dwustronnego poziomu alfa (0,05) można wykryć następujące różnice między dwiema grupami leczenia: stałe wskaźniki abstynencji wynoszące 17 % w jednej grupie vs 10% w drugiej lub 23% vs 15% lub 29% vs 20%. Porównania linii bazowych dwóch leczonych grup przeprowadzono za pomocą testu chi-kwadrat dla danych kategorycznych, testu t-Studenta dla rozkładu normalnego i testu U Manna-Whitneya dla zmiennych liczbowych o rozkładzie innym niż normalny. Różnice między dwiema grupami pod względem pierwotnych (odsetek 12-miesięcznej ciągłej abstynencji) i drugorzędowych (punktowe rozpowszechnienie abstynencji) kryteriów wyniku, wskaźników TEAE i wskaźników odrzucenia analizowano za pomocą testu chi-kwadrat (dwustronny). W celu ilościowego określenia różnic między obiema grupami określono iloraz szans (OR), względną korzyść (RB; analogicznie do ryzyka względnego) oraz liczbę potrzebną do leczenia (NNT). Zgodność między dwiema metodami detekcji (poziom kotyniny, poziom CO) oceniono za pomocą współczynnika kappa, istotne różnice we wskaźnikach ciągłej abstynencji między dwiema metodami detekcji określono za pomocą testu McNemara. Wszystkie analizy zostały przeprowadzone przez certyfikowanego statystyka przy użyciu oprogramowania SPSS® (www.spss.com). Miarą wariancji było albo odchylenie standardowe (SD) dla wyjściowych charakterystyk grup leczonych, albo 95% przedział ufności dla OR, RB i NNT.