Gerandomiseerde studie van ultrakorte psychotherapie versus bupropion met aanhoudende afgifte voor stoppen met roken

Studie ontwerp

Deze gerandomiseerde klinische studie was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van een op de handleiding gebaseerde 1,5-daagse psychotherapeutische interventie, d.w.z. Psychodynamic Model Training®, te vergelijken met een medicijn, d.w.z. bupropion met verlengde afgifte (Zyban®), als hulpmiddel bij het stoppen met roken. Om de gegevens vergelijkbaar te maken met eerder verkregen bupropiongegevens, volgden het bupropionbehandelingsregime en het onderzoeksprotocol nauwgezet dat van Jorenby et al. 1999.(3) Als verbetering ten opzichte van eerdere protocollen(3-5), werd de niet-rokenstatus geverifieerd, niet alleen door bepaling van uitgeademde koolmonoxide (CO)-niveaus, maar ook door tandem massaspectrometrische (LC/MS/MS) analyse van urine cotinine(6;7) , een marker met een hogere gevoeligheid dan CO.(8)

Onderwerpen, screening, in- en exclusiecriteria en randomisatie

Vrouwelijke en mannelijke rokers werden tussen juli 2005 en december 2005 aangeworven door aankondigingen in de lokale media (pers, lokale radiostations) en in de nieuwsbrief (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) van de regering van Stiermarken Regional Health Care System (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), de sponsor van de huidige studie. Geïnteresseerde rokers werden eerst telefonisch gescreend en vervolgens ingepland voor het studie-intakegesprek. Het eerste vak werd in juli 2005 ingeschreven en de follow-up werd in januari 2007 afgerond. Van de in totaal 951 gescreende personen voldeden er 790 aan de screeningcriteria en werden ingeschreven en gerandomiseerd naar een van de twee behandelingen volgens een randomisatielijst onder de hoede van de stuurgroep van de Medische Universiteit van Innsbruck. Er werd grote zorg besteed aan het verbergen van de behandelingstoewijzing: pas nadat de proefpersoon zijn/haar schriftelijke toestemming had gegeven, werd een verzegelde envelop met de behandelingstoewijzing door de interviewer verbroken en aan de proefpersoon gepresenteerd. Het onderzoeksprotocol is geregistreerd bij het Europees Geneesmiddelenbureau (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) en werd goedgekeurd door de beoordelingscommissie van de lokale overheid. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes van de Verklaring van Helsinki (www.wma.net/e/policy/b3.html ; toegankelijkheid geverifieerd op 16 mei 2007) en de standaarden voor goede klinische praktijken ontwikkeld door de International Conference on Harmonization (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html; toegankelijkheid geverifieerd op 16 mei 2007).

Inclusiecriteria waren een leeftijd van minimaal 18 jaar, een sigarettenconsumptie van minimaal 15 sigaretten per dag in de afgelopen 3 maanden en de bereidheid om 70 euro bij te dragen aan de behandelingskosten, ongeacht de behandelmodaliteit. Uitsluitingscriteria, zoals beoordeeld door de artsen ter plaatse, waren elke psychiatrische diagnose behalve nicotine- of cafeïneafhankelijkheid, elke huidige psychofarmacologische behandeling, bekende overgevoeligheid voor bupropion, epilepsie, levercirrose, hersentumor, zwangerschap (geverifieerd door een immunologische test bij de intake gesprek en 3 weken na de eerste dag van de eerste menstruatie tijdens de behandeling), borstvoeding, elke ernstige of onstabiele hart-, nier-, hypertensieve, long-, endocriene of neurologische aandoening, zweren, dermatologische aandoeningen, huidig ​​gebruik van andere behandelingen om te stoppen met roken, en regelmatig gebruik van een ander tabaksproduct dan sigaretten. Na inductie van de eerste 620 proefpersonen werd het duidelijk dat meer proefpersonen die naar de bupropiongroep waren gerandomiseerd, onmiddellijk afhaakten nadat ze hun behandelingstoewijzing hadden vernomen. Om dit hogere afwijzingspercentage in de bupropiongroep te compenseren, werden de resterende 170 proefpersonen gerandomiseerd naar bupropion versus psychotherapie in een verhouding van 2:1. Zeven van de 420 proefpersonen die willekeurig waren toegewezen aan de bupropiongroep en 4 van de 370 aan de psychotherapiegroep bleken pas na de randomisatie te voldoen aan de uitsluitingscriteria door de artsen van het onderzoek (bupropion: boulimia, 3 gevallen van ernstige depressie, 2 gevallen met antidepressiva , anticoagulantia; psychotherapie: 4 gevallen met een niet eerder bekendgemaakte psychiatrische diagnose) en moest worden uitgesloten voordat de behandeling begon. Daarom bestond de uiteindelijke intention-to-treat (ITT)-steekproef uit 413 proefpersonen in de bupropiongroep en 366 proefpersonen in de psychotherapiegroep.

behandelingen

De behandelingsperiode in de groep met bupropion met verlengde afgifte (Zyban®) bedroeg negen weken(3), volgens het protocol in de productinformatie van Zyban® zoals verstrekt door de fabrikant (GlaxoSmithKline, Wenen, Oostenrijk): Na een eerste medische consultatie , een dosisaanloopperiode van 1 week tot een uiteindelijke 150 mg bupropion met verlengde afgifte tweemaal daags op dag 7, werd een streefdatum voor stoppen vastgesteld voor de tweede week, meestal dag 8. De proefpersonen kwamen terug voor een tweede bezoek, gepland tussen dagen 26 en 33 van de behandeling, naar de artsen van het onderzoek voor een medische controle en om het tweede pakket van 60 tabletten Zyban® te ontvangen. Het niet komen opdagen voor deze tweede medische controle werd beschouwd als falen van de behandeling.

Psychodynamic Model Training® is een manuele(9) gebaseerde psychodynamisch georiënteerde ultrakorte psychotherapeutische interventie, bestaande uit een zeer korte psycho-educatie en een initiële training in autosuggestietechnieken die worden aangeleerd tijdens een programma van 1,5 dag (dag 1, 0900-2000 uur; dag 2, 0900 - 1300 uur). Proefpersonen, ongeveer 30 per groep, maakten kennis met vijf begeleide imaginatiescenario's gericht op het versterken van de volgende psychotherapeutisch gedefinieerde aspecten van functioneren: (1) eigenwaarde, zelfbeschikking, zelfverzekerdheid; (2) zelfacceptatie; (3) gezondheid, vitaliteit, ontspanning, bewustzijn van lichaamsfuncties; (4) creativiteit, eigenwaarde, beloning en emotionele beloning voor iemands werk; en (5) het vermogen om een ​​intieme persoonlijke relatie te onderhouden.

Vervolgperiode

Proefpersonen van beide groepen werden telefonisch gecontacteerd om vervolgbeoordelingen in te plannen in de artsenpraktijken van het Instituut voor Klinische Psychologie, Psychotherapie en Gezondheidspromotie, Graz, aan het einde van maand 3, 6 en 12, en moesten aanwezig zijn op de afspraak binnen de 36u na het telefoongesprek om de opsporing van eventuele rokers te vergemakkelijken. Tijdens deze beoordelingen werden proefpersonen gevraagd naar hun niet-/rookstatus, hun CO-niveaus in de ademanalyse werden bepaald door medewerkers van de sponsor van het onderzoek, de STGKK, en ze moesten een urinemonster verstrekken voor cotinine-analyse. Familieleden van willekeurig geselecteerde proefpersonen kregen ook telefoontjes van een medewerker van de STGKK om hun rookvrije status te bevestigen. Tijdens de follow-upperiode werd geen terugvalpreventiecounseling gegeven.

beoordelingen

Bij baseline werden demografische gegevens, medische en rookgeschiedenis verkregen en werden vitale functies en uitgeademde CO-niveaus bepaald. De Beck Depression Inventory(10) werd gebruikt om depressieve symptomen te beoordelen (scores van 0 tot 9 worden als normaal beschouwd, scores van 10 tot 18 duiden op milde tot matige depressie, scores van 19 tot 29 duiden op matige tot ernstige derpessie). , en scores van 30 tot 63 duiden op ernstige depressie). De Fagerström Tolerance Questionnaire(11;12) werd gebruikt om de ernst van de nicotineafhankelijkheid te kwantificeren (scores van 0 tot 11, waarbij hogere scores een ernstigere afhankelijkheid aangeven). Een aparte vragenlijst bevatte het gedeelte van het gestructureerde klinische interview voor de diagnostische en statistische handleiding versie 4 (DSMIV)(13) over stoornissen in verband met middelenafhankelijkheid.

Tijdens vervolginterviews werden de CO-niveaus in de uitgeademde lucht bepaald door middel van een breathalyzer (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Urinemonsters werden verkregen en gekwantificeerd voor cotinine, een belangrijke metaboliet van nicotine met een urine-eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 20 uur,(7) door HPLC gekoppeld aan tandem massaspectrometrie (LC/MS/MS) zoals eerder beschreven.(14) De cotinine (massaovergang 177 > 80 m/z) standaardkromme (interne standaard, 50 ng/ml d3-methadon) was in wezen lineair tot aan de hoogst geteste concentratie, d.w.z. 2000 ng/ml (kwadratische vergelijking fit, weging 1/ x, r>0,99). Het detectieniveau (LOD) was 13 ng/ml bij een signaal/ruisverhouding van 2/1). Het kwantificatieniveau (LOQ) in de eigenlijke urinemonsters van het onderzoek was 30 ng/ml.

Maatregelen van resultaat

Het primaire uitkomstcriterium was een biochemisch/farmacologisch bevestigde continue onthouding van 12 maanden, zoals blijkt uit zelfrapportage van niet-roken in alle interviews (d.w.z. na 3, 6 en 12 maanden). Zelfrapportages over de status van niet-roker werden bevestigd door cotininegehalten in de urine onder het detectieniveau (13 ng/ml bij een signaal/ruisverhouding van 2/1 in de LC/MS/MS-analyse) bij alle 3 vervolginterviews. Proefpersonen in de bupropiongroep moesten abstinentie melden vanaf de beoogde stopdatum, proefpersonen in de psychotherapiegroep moesten abstinentie melden vanaf het einde van het 1,5-daagse programma. Proefpersonen die zelf rapporteerden dat ze niet-roker waren, maar waarvoor geen urinemonsters konden worden verzameld of op een van de 3 follow-uptijdstippen, of die weigerden een urinemonster af te staan ​​op een van de 3 follow-uptijdstippen, werden als rokers beschouwd. Om de gegevens van de huidige studie beter te kunnen vergelijken met eerder gepubliceerde bupropiongegevens,(3;4) werd de status van niet-roker bevestigd, onafhankelijk van de cotinine-analyse in de urine, door uitgeademde koolmonoxide (CO)-niveaus van of onder 10 delen per miljoen ( ppm) bij alle 3 de follow-up-interviews, volgens het niet-rokercriterium van Jorenby en collega's voor laagfrequente follow-ups.(3;4) Het secundaire resultaat was puntprevalentie van zelfgerapporteerde onthouding bevestigd door cotininespiegels in de urine onder het detectieniveau voor elk follow-uptijdstip. Uitkomstcriteria werden zowel in de ITT- als in de completer-steekproef beoordeeld.

statistische analyse

De steekproefomvang van ongeveer 380 proefpersonen per groep werd zodanig bepaald dat, onder standaardomstandigheden met betrekking tot power (80%) en tweezijdig alfaniveau (0,05), de volgende verschillen tussen de twee behandelingsgroepen kunnen worden gedetecteerd: continue abstinentiepercentages van 17 % in de ene groep versus 10% in de andere of 23% versus 15% of 29% versus 20%. Basislijnvergelijkingen van de twee behandelingsgroepen werden uitgevoerd door de chikwadraattoets voor categorische gegevens, Student's t-toets voor normaal verdeelde en Mann-Whitney U-toets voor niet-normaal verdeelde numerieke variabelen. Verschillen tussen de twee groepen met betrekking tot primaire (12 maanden continue onthoudingsgraad) en secundaire (puntprevalentie van onthouding) uitkomstcriteria, TEAE-percentages en afwijzingspercentages werden geanalyseerd door middel van de chi-kwadraattoets (tweezijdig). Om de verschillen tussen de twee groepen te kwantificeren, werden de Odds Ratio (OR), Relative Benefit (RB; naar analogie van het Relative Risk) en de Number Needed to Treat (NNT) bepaald. Overeenstemming tussen de twee detectiemethoden (cotininegehalte, CO-gehalte) werd geëvalueerd door de kappa-coëfficiënt, significante verschillen in continue onthoudingspercentages tussen de twee detectiemethoden werden bepaald door middel van de McNemar-test. Alle analyses zijn uitgevoerd door een gecertificeerde statisticus met behulp van de SPSS®-software (www.spss.com). Variantiemaatstaven waren ofwel de standaarddeviatie (S.D.) voor de basiskenmerken van de behandelingsgroepen of het 95%-betrouwbaarheidsinterval voor OR, RB en NNT.