Randomizovaná studie ultrakrátká psychoterapie versus bupropion s postupným uvolňováním pro odvykání kouření

Studovat design

Tato randomizovaná klinická studie byla navržena tak, aby porovnala účinnost a bezpečnost manuální 1,5denní psychoterapeutické intervence, tj. Psychodynamic Model Training®, s lékem, tj. bupropionem s prodlouženým uvolňováním (Zyban®), jako pomůckami pro odvykání kouření. Aby byly údaje srovnatelné s dříve získanými údaji o bupropionu, režim léčby bupropionem a protokol studie přesně dodržovaly režim Jorenby et al. 1999. (3) Jako zlepšení oproti předchozím protokolům (3-5) byl nekuřácký status ověřen nejen stanovením hodnot vydechovaného oxidu uhelnatého (CO), ale také tandemovou hmotnostní spektrometrickou (LC/MS/MS) analýzou kotininu v moči (6;7). , marker vyšší citlivosti než CO.(8)

Subjekty, screening, kritéria pro zařazení a vyloučení a randomizace

Kuřáci a kuřáci byli rekrutováni mezi červencem 2005 a prosincem 2005 prostřednictvím oznámení v místních médiích (tisk, místní rozhlasové stanice) a ve zpravodaji (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) vládního štýrského Regionální zdravotní systém (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), sponzor této studie. Zainteresovaní kuřáci byli nejprve vyšetřeni telefonickým rozhovorem a poté naplánováni na vstupní pohovor do studie. První předmět byl zapsán v červenci 2005 a sledování bylo dokončeno v lednu 2007. Z celkového počtu 951 vyšetřených osob 790 splnilo screeningová kritéria a bylo zařazeno a randomizováno do jedné ze dvou léčeb podle randomizačního seznamu v péči řídícího výboru Lékařské univerzity v Innsbrucku. Velká pozornost byla věnována zachování utajení přidělení léčby: Teprve poté, co subjekt poskytl svůj písemný souhlas, byla tazatelem rozbita zapečetěná obálka obsahující přidělení léčby a předložena subjektu. Protokol studie byl registrován u Evropské lékové agentury (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) a byl schválen místní vládní revizní komisí. Studie byla provedena v souladu s etickými principy Helsinské deklarace (www.wma.net/e/policy/b3.html ; dostupnost ověřena 16. května 2007) a standardy správné klinické praxe vypracované Mezinárodní konferencí o harmonizaci (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html; dostupnost ověřena 16. května 2007.)

Kritériem pro zařazení byl věk alespoň 18 let, spotřeba cigaret alespoň 15 cigaret denně v posledních 3 měsících a ochota přispět částkou 70 EUR na náklady léčby bez ohledu na způsob léčby. Kritéria pro vyloučení, jak byla hodnocena lékaři v místě studie, byla jakákoli psychiatrická diagnóza kromě závislosti na nikotinu nebo kofeinu, jakákoli současná psychofarmakologická léčba, známá přecitlivělost na bupropion, epilepsie, cirhóza jater, nádor na mozku, těhotenství (ověřeno imunologickým testem při příjmu pohovoru a 3 týdny po prvním dnu první menstruace vyskytující se v rámci léčby), laktace, jakákoli závažná nebo nestabilní srdeční, ledvinová, hypertenzní, plicní, endokrinní nebo neurologická porucha, vředy, dermatologické poruchy, současné užívání jiných odvykacích léků, a pravidelné používání jakéhokoli necigaretového tabákového výrobku. Po indukci prvních 620 subjektů se ukázalo, že více subjektů randomizovaných do skupiny bupropionu vypadlo okamžitě poté, co se dozvěděli o přidělení léčby. Aby se kompenzovala tato vyšší míra odmítnutí ve skupině s bupropionem, bylo zbývajících 170 subjektů randomizováno k léčbě bupropionem vs. psychoterapií v poměru 2:1. U sedmi ze 420 subjektů náhodně přidělených do skupiny bupropionu a u 4 z 370 do psychoterapeutické skupiny lékaři studie shledali vylučovací kritéria až po randomizaci (bupropion: bulimie, 3 případy těžké deprese, 2 případy s antidepresivy , antikoagulační léčba, psychoterapie: 4 případy s dosud nezveřejněnou psychiatrickou diagnózou) a musely být vyloučeny před zahájením léčby. Konečný vzorek intence-to-treat (ITT) tedy sestával ze 413 subjektů v bupropionu a 366 subjektů v psychoterapeutické skupině.

Léčba

Období léčby ve skupině s postupným uvolňováním bupropionu (Zyban®) bylo devět týdnů(3), podle protokolu uvedeného v informacích o produktu Zyban® poskytnutých jeho výrobcem (GlaxoSmithKline, Vídeň, Rakousko): Po úvodní lékařské konzultaci , období náběhu dávky 1 týden na konečných 150 mg bupropionu s postupným uvolňováním dvakrát denně v den 7, cílové datum ukončení bylo stanoveno na druhý týden, obvykle den 8. Subjekty se vrátily na druhou návštěvu, naplánovanou mezi dny 26 a 33 léčby, lékařům studie k lékařskému vyšetření a obdržení druhého 60tabletového balení Zybanu®. Nedostavení se na tuto druhou lékařskou prohlídku bylo považováno za selhání léčby.

Psychodynamic Model Training® je manuální(9) psychodynamicky orientovaná ultrakrátká psychoterapeutická intervence sestávající z velmi krátké psychoedukace a úvodního výcviku v autosugestivních technikách, které jsou vyučovány během jediného 1,5denního programu (1. den, 09:00-2000; den 2, 0900 - 1300 h). Subjektům, přibližně 30 na skupinu, bylo představeno pět scénářů řízeného zobrazování zaměřených na posílení následujících psychoterapeuticky definovaných aspektů fungování: (1) sebehodnota, sebeurčení, sebejistota; (2) sebepřijetí; (3) zdraví, vitalita, relaxace, povědomí o tělesných funkcích; (4) kreativita, sebeúcta, odměna a emocionální odměna za práci; a (5) schopnost udržovat intimní osobní vztah.

Následné období

Subjekty z obou skupin byly telefonicky kontaktovány, aby naplánovaly následná hodnocení v ordinacích lékařů studie v Institutu klinické psychologie, psychoterapie a podpory zdraví, Graz, na konci 3., 6. a 12. měsíce a museli dostavit se na schůzku do 36 hodin od telefonátu, aby se usnadnilo odhalení případného kouření. Během těchto hodnocení byly subjekty dotázány na jejich nekuřácký stav, jejich hladiny CO v alkotestu byly stanoveny spolupracovníky sponzora studie, STGKK, a museli poskytnout vzorek moči pro analýzu kotininu. Rodinní příslušníci náhodně vybraných subjektů také obdrželi telefonáty od zaměstnance STGKK, aby potvrdili svůj nekuřácký status. Během období sledování nebylo poskytnuto žádné poradenství v oblasti prevence relapsu.

Hodnocení

Na začátku byly získány demografické údaje, lékařská a kuřácká historie a byly stanoveny vitální funkce a hladiny CO ve vydechovaném vzduchu. Beck Depression Inventory(10) byl použit k posouzení symptomů deprese (skóre 0 až 9 jsou považovány za normální, skóre 10 až 18 indikovaly mírnou až středně těžkou depresi, skóre 19 až 29 indikovaly středně těžkou až těžkou depresi a skóre 30 až 63 značí těžkou depresi). Ke kvantifikaci závažnosti závislosti na nikotinu byl použit Fagerströmův toleranční dotazník (11;12) (skóre 0 až 11, přičemž vyšší skóre ukazuje na závažnější závislost). Samostatný dotazník obsahoval část strukturovaného klinického rozhovoru pro diagnostický a statistický manuál verze 4 (DSMIV)(13) týkající se poruch látkové závislosti.

Během následných rozhovorů byly hladiny CO stanoveny ve vydechovaném vzduchu pomocí dechového analyzátoru (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). Vzorky moči byly získány a kvantifikovány na kotinin, hlavní metabolit nikotinu s poločasem eliminace močí kolem 20 h,(7) pomocí HPLC ve spojení s tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC/MS/MS), jak bylo popsáno dříve.(14). Standardní křivka kotininu (přechod hmoty 177 > 80 m/z) (vnitřní standard, 50 ng/ml d3-methadonu) byla v podstatě lineární až do nejvyšší testované koncentrace, tj. 2000 ng/ml (proložení kvadratické rovnice, váha 1/ x, r > 0,99). Úroveň detekce (LOD) byla 13 ng/ml při poměru signál/šum 2/1). Úroveň kvantifikace (LOQ) ve skutečných vzorcích moči ve studii byla 30 ng/ml.

Míry výsledku

Primárním výstupním kritériem byla biochemicky/farmakologicky potvrzená 12měsíční nepřetržitá abstinence, jak dokládají vlastní zprávy o nekuřáckém stavu ve všech rozhovorech (tj. ve 3, 6 a 12 měsících). Vlastní hlášení o nekuřáckém stavu byla potvrzena hladinami kotininu v moči pod úrovní detekce (13 ng/ml při poměru signál/šum 2/1 v analýze LC/MS/MS) ve všech 3 následných rozhovorech. Subjekty ve skupině bupropion musely hlásit abstinenci od cílového data ukončení, subjekty v psychoterapeutické skupině musely hlásit abstinenci od konce 1,5denního programu dále. Za kuřáky se považovali jedinci, kteří sami uvedli, že jsou nekuřáci, ale u kterých nebylo možné odebrat vzorky moči nebo v žádném ze 3 časových bodů sledování nebo které odmítly poskytnout vzorek moči v kterémkoli ze 3 časových bodů sledování. Aby bylo možné lépe porovnat údaje této studie s dříve publikovanými údaji o bupropionu, (3;4) byl status nekuřáka potvrzen, nezávisle na analýze kotininu v moči, hladinami oxidu uhelnatého (CO) ve vydechovaném vzduchu na nebo pod 10 ppm ( ppm) u všech 3 následných rozhovorů, v souladu s kritériem nekuřáka podle Jorenbyho a spolupracovníků pro nízkofrekvenční sledování.(3;4) Sekundárním výstupem byla bodová prevalence abstinence, kterou sami uvedli, potvrzenou hladinami kotininu v moči pod úrovní detekce pro každý časový bod sledování. Kritéria výsledků byla posouzena jak ve vzorku ITT, tak ve vzorku kompletního.

Statistická analýza

Velikost vzorku přibližně 380 subjektů na skupinu byla stanovena tak, že za standardních podmínek, pokud jde o sílu (80 %) a oboustrannou hladinu alfa (0,05), lze mezi těmito dvěma léčebnými skupinami zjistit následující rozdíly: míra nepřetržité abstinence 17 % v jedné skupině vs 10 % v druhé nebo 23 % vs. 15 % nebo 29 % vs. 20 %. Základní srovnání dvou léčebných skupin byla provedena chí-kvadrát testem pro kategorická data, Studentovým t-testem pro normálně rozdělené a Mann-Whitney U-testem pro nenormálně rozdělené numerické proměnné. Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami týkající se primárních (12měsíční míra nepřetržité abstinence) a sekundárních (bodová prevalence abstinence) výsledných kritérií, míry TEAE a míry odmítnutí byly analyzovány pomocí chí-kvadrát testu (oboustranného). Aby bylo možné kvantifikovat rozdíly mezi těmito dvěma skupinami, byly stanoveny poměr šancí (OR), relativní přínos (RB; analogicky k relativnímu riziku) a počet potřebný k léčbě (NNT). Shoda mezi dvěma metodami detekce (hladina kotininu, hladina CO) byla hodnocena koeficientem kappa, signifikantní rozdíly v míře kontinuální abstinence mezi oběma metodami detekce byly stanoveny pomocí McNemarova testu. Všechny analýzy byly provedeny certifikovaným statistikem pomocí softwaru SPSS® (www.spss.com). Míry rozptylu byly buď standardní odchylka (S.D.) pro základní charakteristiky léčebných skupin nebo 95% interval spolehlivosti pro OR, RB a NNT.