Randomisierte Studie zur Ultrakurzzeit-Psychotherapie vs. Bupropion mit verzögerter Freisetzung zur Raucherentwöhnung

Studiendesign

Diese randomisierte klinische Studie wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer manuellen 1,5-tägigen psychotherapeutischen Intervention, d. h. des Psychodynamischen Modelltrainings®, mit einem Medikament, d. h. Bupropion mit verzögerter Freisetzung (Zyban®), als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung zu vergleichen. Um die Daten mit zuvor erhaltenen Bupropion-Daten vergleichbar zu machen, folgten das Bupropion-Behandlungsschema und das Studienprotokoll eng dem von Jorenby et al. 1999.(3) Als Verbesserung gegenüber früheren Protokollen (3-5) wurde der Nichtraucherstatus nicht nur durch die Bestimmung der ausgeatmeten Kohlenmonoxid (CO)-Spiegel, sondern auch durch Tandem-Massenspektrometrie (LC/MS/MS)-Analyse von Cotinin im Urin überprüft (6;7). , ein Marker mit höherer Sensitivität als CO.(8)

Themen, Screening, Ein- und Ausschlusskriterien und Randomisierung

Raucherinnen und Raucher wurden zwischen Juli 2005 und Dezember 2005 durch Ankündigungen in den lokalen Medien (Presse, Lokalradios) und im Newsletter (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) des Landes Steiermark geworben Steiermärkische Gebietskrankenkasse (STGKK), Auftraggeber der vorliegenden Studie. Interessierte Raucher wurden zunächst per Telefoninterview gescreent und dann für das Studienaufnahmegespräch eingeplant. Das erste Fach wurde im Juli 2005 eingeschrieben, und die Nachuntersuchung wurde im Januar 2007 abgeschlossen. Von insgesamt 951 gescreenten Personen erfüllten 790 die Screening-Kriterien und wurden gemäß einer Randomisierungsliste unter der Obhut des Lenkungsausschusses der Medizinischen Universität Innsbruck in eine von zwei Behandlungen aufgenommen und randomisiert. Große Sorgfalt wurde auf die Verschleierung der Behandlungszuteilung gelegt: Erst nachdem der Proband sein schriftliches Einverständnis gegeben hatte, wurde ein versiegelter Umschlag mit der Behandlungszuteilung vom Interviewer aufgebrochen und dem Probanden vorgelegt. Das Studienprotokoll wurde bei der Europäischen Arzneimittelagentur (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) und wurde von der örtlichen Regierungskommission genehmigt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt (www.wma.net/e/policy/b3.html ; Zugänglichkeit verifiziert am 16. Mai 2007) und die von der International Conference on Harmonisation entwickelten Standards für gute klinische Praxis (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html ; Zugänglichkeit verifiziert am 16. Mai 2007.)

Einschlusskriterien waren ein Alter von mindestens 18 Jahren, ein Zigarettenkonsum von mindestens 15 Zigaretten pro Tag in den letzten 3 Monaten und die Bereitschaft, sich unabhängig von der Behandlungsmodalität mit 70 Euro an den Behandlungskosten zu beteiligen. Ausschlusskriterien, wie von den Ärzten des Studienzentrums beurteilt, waren jede psychiatrische Diagnose außer Nikotin- oder Koffeinabhängigkeit, jede aktuelle psychopharmakologische Behandlung, bekannte Überempfindlichkeit gegen Bupropion, Epilepsie, Leberzirrhose, Hirntumor, Schwangerschaft (bestätigt durch einen immunologischen Test bei der Einnahme Interview und 3 Wochen nach dem ersten Tag der ersten Menstruation, die während der Behandlung auftritt), Stillzeit, jede schwere oder instabile kardiale, renale, hypertensive, pulmonale, endokrine oder neurologische Störung, Geschwüre, dermatologische Störungen, derzeitige Anwendung anderer Behandlungen zur Raucherentwöhnung, und regelmäßige Verwendung von Tabakerzeugnissen, die keine Zigaretten sind. Nach der Induktion der ersten 620 Probanden wurde deutlich, dass mehr Probanden, die randomisiert der Bupropion-Gruppe zugeteilt wurden, sofort nach dem Erlernen ihrer Behandlungszuteilung abbrachen. Um diese höhere Ablehnungsrate in der Bupropion-Gruppe zu kompensieren, wurden die verbleibenden 170 Probanden im Verhältnis 2:1 auf Bupropion vs. Psychotherapie randomisiert. Sieben der 420 Probanden, die zufällig der Bupropion-Gruppe und 4 der 370 der Psychotherapie-Gruppe zugeteilt wurden, erfüllten die Ausschlusskriterien von den Studienärzten erst nach der Randomisierung (Bupropion: Bulimie, 3 Fälle von Major Depression, 2 Fälle mit Antidepressiva , gerinnungshemmende Medikamente, Psychotherapie: 4 Fälle mit bisher nicht bekannt gegebener psychiatrischer Diagnose) und mussten vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden. Daher bestand die endgültige Intention-to-treat (ITT)-Stichprobe aus 413 Probanden in der Bupropion- und 366 Probanden in der Psychotherapie-Gruppe.

Behandlungen

Die Behandlungsdauer in der Gruppe mit Bupropion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Zyban®) betrug neun Wochen(3) und folgte dem in den Produktinformationen von Zyban® angegebenen Protokoll des Herstellers (GlaxoSmithKline, Wien, Österreich): Nach einer ersten ärztlichen Beratung , eine Dosisanlaufzeit von 1 Woche bis zu einer endgültigen Dosis von 150 mg Bupropion mit verzögerter Freisetzung zweimal täglich an Tag 7, wurde ein Zieltermin für das Aufhören in der zweiten Woche festgelegt, normalerweise Tag 8. Die Probanden kehrten für einen zweiten Besuch zurück, der zwischen den Tagen geplant war 26 und 33 der Behandlung den Ärzten der Studie zu einer medizinischen Untersuchung und zum Erhalt der zweiten Packung Zyban® mit 60 Tabletten. Das Nichterscheinen zu dieser zweiten ärztlichen Untersuchung galt als Therapieversagen.

Psychodynamisches Modelltraining® ist eine manual(9)-basierte, psychodynamisch orientierte psychotherapeutische Ultrakurzintervention, bestehend aus einer sehr kurzen Psychoedukation und einer Erstausbildung in Autosuggestionstechniken, die während eines einzigen 1,5-tägigen Programms (Tag 1, 09.00-20.00 Uhr; Tag 2, 0900 - 1300 Uhr). Die Probanden, etwa 30 pro Gruppe, wurden in fünf geführte Vorstellungsszenarien eingeführt, die darauf abzielten, die folgenden psychotherapeutisch definierten Aspekte des Funktionierens zu stärken: (1) Selbstwert, Selbstbestimmung, Selbstvertrauen; (2) Selbstakzeptanz; (3) Gesundheit, Vitalität, Entspannung, Bewusstsein für Körperfunktionen; (4) Kreativität, Selbstwert, Vergütung und emotionale Belohnung für die eigene Arbeit; und (5) Fähigkeit, eine intime persönliche Beziehung aufrechtzuerhalten.

Nachbeobachtungszeitraum

Die Probanden beider Gruppen wurden telefonisch kontaktiert, um am Ende der Monate 3, 6 und 12 in den Studienarztpraxen des Instituts für Klinische Psychologie, Psychotherapie und Gesundheitsförderung, Graz, Nachuntersuchungen zu vereinbaren und zu vereinbaren zum Termin innerhalb von 36 h nach dem Telefonanruf anwesend sein, um das Erkennen eines eventuellen Rauchens zu erleichtern. Während dieser Untersuchungen wurden die Probanden nach ihrem Nichtraucher-/Raucherstatus befragt, ihre CO-Werte im Alkoholtester wurden von Mitarbeitern des Sponsors der Studie, der STGKK, bestimmt, und sie mussten eine Urinprobe für die Cotininanalyse abgeben. Familienmitglieder zufällig ausgewählter Personen erhielten auch Telefonanrufe von einem Mitarbeiter des STGKK, um ihren Nichtraucher-/Raucherstatus zu bestätigen. Während der Nachbeobachtungszeit wurde keine Rückfallpräventionsberatung durchgeführt.

Bewertungen

Zu Studienbeginn wurden demografische Daten, Kranken- und Rauchergeschichte erhoben und die Vitalfunktionen und die ausgeatmeten CO-Werte bestimmt. Das Beck-Depressionsinventar (10) wurde verwendet, um depressive Symptome zu bewerten (Werte von 0 bis 9 gelten als normal, Werte von 10 bis 18 zeigen eine leichte bis mittelschwere Depression an, Werte von 19 bis 29 zeigen eine mäßige bis schwere Depression an , und Werte von 30 bis 63 weisen auf eine schwere Depression hin). Der Fagerström Tolerance Questionnaire(11;12) wurde verwendet, um den Schweregrad der Nikotinabhängigkeit zu quantifizieren (Werte von 0 bis 11, wobei höhere Werte eine stärkere Abhängigkeit anzeigen). Ein separater Fragebogen enthielt den Teil des strukturierten klinischen Interviews für das diagnostische und statistische Handbuch Version 4 (DSMIV)(13) zu Substanzabhängigkeitsstörungen.

Bei Nachbefragungen wurde der CO-Gehalt in der ausgeatmeten Luft mit einem Alkoholtester (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com) bestimmt. Urinproben wurden entnommen und auf Cotinin, einen Hauptmetaboliten von Nikotin mit einer Eliminationshalbwertszeit im Urin von etwa 20 h,(7) durch HPLC, gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie (LC/MS/MS), wie zuvor beschrieben, quantifiziert.(14) Die Standardkurve für Cotinin (Massenübergang 177 > 80 m/z) (interner Standard, 50 ng/ml d3-Methadon) war im Wesentlichen linear bis zur höchsten getesteten Konzentration, d. h. 2000 ng/ml (quadratische Gleichungsanpassung, Gewichtung 1/ x, r > 0,99). Die Nachweisgrenze (LOD) betrug 13 ng/ml bei einem Signal/Rausch-Verhältnis von 2/1). Der Bestimmungsgrad (LOQ) in den eigentlichen Urinproben der Studie betrug 30 ng/ml.

Ergebnismessungen

Das primäre Ergebniskriterium war eine biochemisch/pharmakologisch bestätigte kontinuierliche 12-monatige Abstinenz, die durch Selbstberichte zum Nichtraucherstatus in allen Interviews belegt wurde (d. h. nach 3, 6 und 12 Monaten). Selbstangaben zum Nichtraucherstatus wurden durch Cotininspiegel im Urin unterhalb der Nachweisgrenze (13 ng/mL bei einem Signal/Rausch-Verhältnis von 2/1 in der LC/MS/MS-Analyse) bei allen 3 Folgeinterviews bestätigt. Die Probanden der Bupropion-Gruppe mussten ihre Abstinenz ab dem angestrebten Aufhördatum melden, die Probanden der Psychotherapie-Gruppe mussten ihre Abstinenz ab dem Ende des 1,5-tägigen Programms melden. Als Raucher galten Personen, die den Nichtraucherstatus nach eigenen Angaben angaben, bei denen jedoch zu keinem der 3 Nachsorgezeitpunkte oder zu keinem der 3 Nachsorgezeitpunkte Urinproben entnommen werden konnten oder die sich weigerten, zu einem der 3 Nachsorgezeitpunkte eine Urinprobe abzugeben. Um die Daten der vorliegenden Studie besser mit zuvor veröffentlichten Bupropion-Daten vergleichen zu können,(3;4) wurde der Nichtraucherstatus unabhängig von der Urin-Cotinin-Analyse durch ausgeatmete Kohlenmonoxid (CO)-Werte von oder unter 10 Teilen pro Million bestätigt ( ppm) bei allen 3 Follow-up-Interviews, gemäß dem Nichtraucher-Kriterium von Jorenby und Mitarbeitern für niedrigfrequente Follow-ups.(3;4) Das sekundäre Ergebnis war die Punktprävalenz der selbst berichteten Abstinenz, bestätigt durch Cotininspiegel im Urin unterhalb der Nachweisgrenze für jeden Follow-up-Zeitpunkt. Outcome-Kriterien wurden sowohl in der ITT- als auch in der Completer-Stichprobe erhoben.

statistische Analyse

Die Stichprobengröße von ca. 380 Probanden pro Gruppe wurde so festgelegt, dass unter Standardbedingungen hinsichtlich Power (80 %) und zweiseitigem Alpha-Niveau (0,05) folgende Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar sind: kontinuierliche Abstinenzraten von 17 % in der einen Gruppe gegenüber 10 % in der anderen oder 23 % gegenüber 15 % oder 29 % gegenüber 20 %. Baseline-Vergleiche der beiden Behandlungsgruppen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test für kategoriale Daten, dem Student-t-Test für normalverteilte und dem Mann-Whitney-U-Test für nicht normalverteilte numerische Variablen durchgeführt. Mittels Chi-Quadrat-Test (zweiseitig) wurden Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich primärer (12 Monate kontinuierliche Abstinenzrate) und sekundärer (Punktprävalenz der Abstinenz) Outcome-Kriterien, TEAE-Raten und Ablehnungsraten analysiert. Um die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu quantifizieren, wurden das Odds Ratio (OR), der Relative Benefit (RB; in Analogie zum Relativen Risiko) und die Number Needed to Treat (NNT) ermittelt. Die Übereinstimmung zwischen den beiden Nachweisverfahren (Cotininspiegel, CO-Gehalt) wurde anhand des Kappa-Koeffizienten bewertet, signifikante Unterschiede in den kontinuierlichen Abstinenzraten zwischen den beiden Nachweisverfahren wurden mittels McNemar-Test ermittelt. Alle Analysen wurden von einem zertifizierten Statistiker unter Verwendung der SPSS®-Software (www.spss.com) durchgeführt. Varianzmaße waren entweder die Standardabweichung (S.D.) für die Ausgangscharakteristika der Behandlungsgruppen oder das 95 %-Konfidenzintervall für OR, RB und NNT.