Prova randomizzata di psicoterapia ultrabreve vs bupropione a rilascio prolungato per smettere di fumare

Progettazione dello studio

Questo studio clinico randomizzato è stato progettato per confrontare l'efficacia e la sicurezza di un intervento psicoterapeutico manuale di 1,5 giorni, ovvero il Psychodynamic Model Training®, con un farmaco, ovvero il bupropione a rilascio prolungato (Zyban®), come aiuto per smettere di fumare. Al fine di rendere i dati comparabili ai dati sul bupropione ottenuti in precedenza, il regime di trattamento con bupropione e il protocollo di studio hanno seguito da vicino quello di Jorenby et al. 1999.(3) Come miglioramento rispetto ai protocolli precedenti(3-5), lo stato di non fumatore è stato verificato non solo mediante la determinazione dei livelli di monossido di carbonio (CO) espirato, ma anche mediante l'analisi spettrometrica di massa tandem (LC/MS/MS) della cotinina nelle urine(6;7) , un marcatore di maggiore sensibilità rispetto al CO.(8)

Soggetti, screening, criteri di inclusione ed esclusione e randomizzazione

Fumatori, donne e uomini, sono stati reclutati tra luglio 2005 e dicembre 2005 mediante annunci sui media locali (stampa, stazioni radio locali) e nella newsletter (http://www.stgkk.at/mediaDB/104832.PDF) dell'amministrazione statale della Stiria Sistema sanitario regionale (Steiermaerkische Gebietskrankenkasse, STGKK), sponsor del presente studio. I fumatori interessati sono stati prima sottoposti a screening tramite intervista telefonica e quindi programmati per l'intervista di assunzione dello studio. Il primo soggetto è stato arruolato nel luglio 2005 e il follow-up è stato completato nel gennaio 2007. Su un totale di 951 persone esaminate, 790 hanno soddisfatto i criteri di screening e sono state arruolate e randomizzate a uno dei due trattamenti secondo un elenco di randomizzazione a cura del comitato direttivo dell'Università di medicina di Innsbruck. Grande cura è stata prestata per preservare l'occultamento dell'assegnazione del trattamento: solo dopo che il soggetto aveva dato il suo consenso scritto, una busta sigillata contenente l'assegnazione del trattamento è stata rotta dall'intervistatore e presentata al soggetto. Il protocollo dello studio è stato registrato presso l'Agenzia europea per i medicinali (emea.europa.eu; EudraCT-Nr. 2005-006189-32) ed è stato approvato dal comitato di revisione del governo locale. Lo studio è stato condotto nel rispetto dei principi etici della Dichiarazione di Helsinki (www.wma.net/e/policy/b3.html ; accessibilità verificata il 16 maggio 2007) e gli standard di buona pratica clinica sviluppati dalla Conferenza internazionale sull'armonizzazione (www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html ; accessibilità verificata il 16 maggio 2007).

I criteri di inclusione erano un'età di almeno 18 anni, un consumo di almeno 15 sigarette al giorno negli ultimi 3 mesi e la disponibilità a contribuire con 70 EUR ai costi del trattamento, indipendentemente dalla modalità di trattamento. I criteri di esclusione, valutati dai medici del centro di studio, erano qualsiasi diagnosi psichiatrica ad eccezione della dipendenza da nicotina o caffeina, qualsiasi trattamento psicofarmacologico in corso, nota ipersensibilità al bupropione, epilessia, cirrosi epatica, tumore cerebrale, gravidanza (verificata da un test immunologico all'assunzione colloquio e 3 settimane dopo il primo giorno delle prime mestruazioni che si verificano durante il trattamento), allattamento, qualsiasi disturbo cardiaco, renale, ipertensivo, polmonare, endocrino o neurologico grave o instabile, ulcere, disturbi dermatologici, uso corrente di altri trattamenti per smettere di fumare, e l'uso regolare di qualsiasi prodotto del tabacco diverso dalle sigarette. Dopo l'induzione dei primi 620 soggetti, è diventato evidente che un numero maggiore di soggetti randomizzati nel gruppo con bupropione ha abbandonato immediatamente dopo aver appreso dell'assegnazione del trattamento. Per compensare questo più alto tasso di rifiuto nel gruppo bupropione, i restanti 170 soggetti sono stati randomizzati a bupropione vs psicoterapia con un rapporto di 2:1. Sette dei 420 soggetti assegnati in modo casuale al gruppo bupropione e 4 dei 370 al gruppo psicoterapia sono risultati conformi ai criteri di esclusione dai medici dello studio solo dopo la randomizzazione (bupropione: bulimia, 3 casi di depressione maggiore, 2 casi con terapia antidepressiva , farmaci anticoagulanti; psicoterapia: 4 casi con diagnosi psichiatrica precedentemente sconosciuta) e ha dovuto essere escluso prima dell'inizio del trattamento. Pertanto, il campione finale intent-to-treat (ITT) consisteva di 413 soggetti nel gruppo bupropione e 366 soggetti nel gruppo psicoterapia.

Trattamenti

Il periodo di trattamento nel gruppo con bupropione a rilascio prolungato (Zyban®) è stato di nove settimane(3), seguendo il protocollo indicato nelle informazioni sul prodotto di Zyban® come fornito dal suo produttore (GlaxoSmithKline, Vienna, Austria): Dopo un consulto medico iniziale , un periodo di accelerazione della dose di 1 settimana fino alla dose finale di 150 mg di bupropione a rilascio prolungato due volte al giorno il giorno 7, è stata fissata una data obiettivo per smettere di fumare per la seconda settimana, di solito il giorno 8. I soggetti sono tornati per una seconda visita, programmata tra i giorni 26 e 33 del trattamento, ai medici dello studio per un controllo medico e per ricevere la seconda confezione da 60 compresse di Zyban®. La mancata presentazione a questo secondo controllo medico è stata considerata un fallimento terapeutico.

Psychodynamic Model Training® è un intervento psicoterapeutico ultrabreve orientato alla psicodinamica basato sul manuale(9), costituito da una psicoeducazione molto breve e da una formazione iniziale sulle tecniche di autosuggestione che vengono insegnate durante un singolo programma di 1,5 giorni (giorno 1, 0900-2000 h; giorno 2, 09:00 - 13:00). I soggetti, circa 30 per gruppo, sono stati introdotti a cinque scenari di immaginazione guidata volti a rafforzare i seguenti aspetti psicoterapeutici del funzionamento: (1) autostima, autodeterminazione, sicurezza di sé; (2) accettazione di sé; (3) salute, vitalità, rilassamento, consapevolezza delle funzioni corporee; (4) creatività, autostima, remunerazione e ricompensa emotiva per il proprio lavoro; e (5) capacità di sostenere un'intima relazione personale.

Periodo di follow-up

I soggetti di entrambi i gruppi sono stati contattati telefonicamente per programmare valutazioni di follow-up negli uffici dei medici dello studio presso l'Istituto di psicologia clinica, psicoterapia e promozione della salute, Graz, alla fine dei mesi 3, 6 e 12, e hanno dovuto presentarsi all'appuntamento entro 36 h dalla telefonata al fine di facilitare la rilevazione di eventuali tabagismo. Durante queste valutazioni, ai soggetti è stato chiesto del loro stato di non fumatori, i loro livelli di CO dell'etilometro sono stati determinati dai soci dello sponsor dello studio, l'STGKK, e hanno dovuto fornire un campione di urina per l'analisi della cotinina. Anche i familiari di soggetti selezionati a caso hanno ricevuto telefonate da un membro del personale dell'STGKK per confermare il loro stato di non fumatori. Durante il periodo di follow-up non è stata somministrata alcuna consulenza per la prevenzione delle ricadute.

Valutazioni

Al basale, sono stati ottenuti i dati demografici, la storia medica e del fumo e sono stati determinati i segni vitali e i livelli di CO espirato. Il Beck Depression Inventory(10) è stato utilizzato per valutare i sintomi depressivi (i punteggi da 0 a 9 sono considerati normali, i punteggi da 10 a 18 indicano una depressione da lieve a moderata, i punteggi da 19 a 29 indicano una depressione da moderata a grave , e punteggi da 30 a 63 indicano depressione grave). Il Fagerström Tolerance Questionnaire (11;12) è stato utilizzato per quantificare la gravità della dipendenza da nicotina (punteggi da 0 a 11, con punteggi più alti che indicano una dipendenza più grave). Un questionario separato conteneva la parte dell'Intervista Clinica Strutturata per il Manuale Diagnostico e Statistico versione 4 (DSMIV)(13) riguardante i disturbi da dipendenza da sostanze.

Durante le interviste di follow-up, i livelli di CO nell'aria espirata sono stati determinati dall'etilometro (piCOsmokerlyzer®, www.bedfont.com). I campioni di urina sono stati ottenuti e quantificati per la cotinina, un importante metabolita della nicotina con un'emivita di eliminazione delle urine di circa 20 ore,(7) mediante HPLC accoppiato con spettrometria di massa tandem (LC/MS/MS) come precedentemente descritto.(14) La curva standard della cotinina (transizione di massa 177 > 80 m/z) (standard interno, 50 ng/ml d3-metadone) era essenzialmente lineare fino alla massima concentrazione testata, cioè 2000 ng/ml (equazione quadratica, ponderazione 1/ x, r>0,99). Il livello di rilevamento (LOD) era di 13 ng/ml con un rapporto segnale/rumore di 2/1). Il livello di quantificazione (LOQ) nei campioni di urina effettivi dello studio era di 30 ng/ml.

Misure di risultato

Il criterio di esito primario era un'astinenza continua di 12 mesi confermata biochimicamente/farmacologicamente, come evidenziato dalle auto-segnalazioni sullo stato di non fumatore in tutte le interviste (cioè a 3, 6 e 12 mesi). Le auto-segnalazioni dello stato di non fumatore sono state confermate da livelli di cotinina nelle urine al di sotto del livello di rilevazione (13 ng/mL con un rapporto segnale/rumore di 2/1 nell'analisi LC/MS/MS) in tutte e 3 le interviste di follow-up. I soggetti nel gruppo con bupropione dovevano riferire l'astinenza dalla data prevista per smettere in poi, i soggetti nel gruppo con psicoterapia dovevano riferire l'astinenza dalla fine del programma di 1,5 giorni in poi. I soggetti che hanno auto-dichiarato lo stato di non fumatore ma per i quali non è stato possibile raccogliere campioni di urina o in nessuno dei 3 punti temporali di follow-up o che si sono rifiutati di fornire un campione di urina in uno qualsiasi dei 3 punti temporali di follow-up sono stati considerati fumatori. Al fine di confrontare meglio i dati del presente studio con i dati precedentemente pubblicati sul bupropione, (3;4) lo stato di non fumatore è stato confermato, indipendentemente dall'analisi della cotinina nelle urine, dai livelli di monossido di carbonio (CO) esalato pari o inferiori a 10 parti per milione ( ppm) in tutte e 3 le interviste di follow-up, seguendo il criterio del non fumatore di Jorenby e colleghi per i follow-up a bassa frequenza.(3;4) L'esito secondario era la prevalenza puntuale dell'astinenza auto-riferita confermata dai livelli di cotinina nelle urine al di sotto del livello di rilevamento per ciascun punto temporale di follow-up. I criteri di esito sono stati valutati sia nel campione ITT che in quello completo.

analisi statistica

La dimensione del campione di circa 380 soggetti per gruppo è stata determinata in modo tale che, in condizioni standard relative alla potenza (80%) e al livello alfa bilaterale (0,05), si possono rilevare le seguenti differenze tra i due gruppi di trattamento: tassi di astinenza continua di 17 % in un gruppo vs 10% nell'altro o 23% vs 15% o 29% vs 20%. I confronti di base dei due gruppi di trattamento sono stati eseguiti mediante il test del chi-quadrato per i dati categorici, il test t di Student per le variabili numeriche normalmente distribuite e il test U di Mann-Whitney per le variabili numeriche non distribuite normalmente. Le differenze tra i due gruppi per quanto riguarda i criteri di esito primario (tasso di astinenza continua di 12 mesi) e secondario (prevalenza puntuale di astinenza), i tassi di TEAE e i tassi di rifiuto sono stati analizzati mediante il test del chi quadrato (a due code). Per quantificare le differenze tra i due gruppi sono stati determinati Odds Ratio (OR), Relative Benefit (RB; in analogia al Relative Risk) e Number Needed to Treat (NNT). La concordanza tra i due metodi di rilevamento (livello di cotinina, livello di CO) è stata valutata mediante il coefficiente kappa, differenze significative nei tassi di astinenza continua tra i due metodi di rilevamento sono state determinate mediante il test di McNemar. Tutte le analisi sono state eseguite da uno statistico certificato utilizzando il software SPSS® (www.spss.com). Le misure della varianza erano la deviazione standard (SD) per le caratteristiche basali dei gruppi di trattamento o l'intervallo di confidenza al 95% per OR, RB e NNT.