Har aspirin en beskyttende rolle mot kjemoterapeutisk indusert ototoksisitet?

Cisplatin har det høyeste ototoksiske potensialet av alle platinaholdige forbindelser. Det brukes til behandling av plateepitelkarsinom i hode og nakke, kjønnscelletumorer i testiklene og blærekarsinom.

42 % av 400 pasienter som fikk høydose cisplatin (70-85 mg/m2, median kumulativ dose 420 mg) opplevde vanlige toksisitetskriterier (CTC: vedlegg 1) grad 3 eller 4 symptomer (De Jongh 2003). Ototoksisitet er doserelatert: 75-100 % av pasientene som får en svært høy dose og 20-40 % med et lavdoseregime vil utvikle betydelige ototoksiske symptomer. I en studie utvikler 50 % av hode- og nakkekreftpasienter behandlet med cisplatin ototoksisitet (Blakley 1994).

Cisplatin-ototoksisitet kan presenteres som en variabel samling av symptomer og tegn. Disse inkluderer bilateralt og symmetrisk hørselstap som er permanent og irreversibelt. Høyfrekvent sensorineuralt hørselstap med progresjon mot lavere frekvenser. Tinnitus, som også er permanent og irreversibel.

Det er en rekke kjente faktorer som kan disponere for cisplatin-ototoksisitet. De inkluderer: Dose, varighet og administreringsmåte, ekstrem alder, tidligere eller samtidig kranial bestråling, tidligere hørselstap, nyresykdom, samtidig bruk av andre ototoksiske legemidler, støyeksponering ved samtidig cisplatinadministrasjon, redusert serumalbuminnivå, lavt hemoglobin nivå, lavt antall røde blodlegemer og lav hematokrit. Interessant nok anses cisplatin-ototoksisitet å være utelukkende begrenset til cochlea, det vestibulære systemet er upåvirket (Myers 1993).

Ototoksisitet fra kjemoterapeutiske midler skyldes delvis reaktive oksygenarter. Reaktive oksygenarter kan svekkes av antioksidanter. Salisylater er antioksidanter som kan administreres som aspirin.

Det er vist, i en dyremodell, at aspirin kan beskytte hørselen mot cisplatinindusert ototoksisitet (Li 2002). I dette settet med eksperimenter ble rotten brukt til å evaluere den beskyttende rollen til aspirin i både akutt og kronisk setting. Auditive fremkalte hjernestammeresponser ble brukt til å bestemme hørselsterskler før og etter intervensjon. I de akutte forsøkene (n=23) ble en dose cisplatin (16 mg/kg) administrert og dyrene ble gitt aspirin (100 mg/kg) fra og med dagen før cisplatinbehandling og fortsatte 4 dager etterpå. Det var en signifikant forskjell i hørselsterskler mellom behandlings- og kontrollgruppene ved 3, 8 og 14 kHz.

I de kroniske forsøkene ble cisplatin gitt på dag 1, 4 og 7 (5 mg/kg). Aspirin ble gitt fra 2 dager før til 3 dager etter cisplatinbehandling (100 mg/kg bd). Hørselsterskelene ble sammenlignet før første dose og 10 dager etter siste behandling. Hos de dyrene som ble behandlet samtidig med aspirin, skilte ikke hørselen seg fra kontrolldyrene ved 16 og 24 kHz. Dette var korrelert til en signifikant reduksjon i tap av indre hårceller fra 20 % (cisplatin) til 8 % (cisplatin og aspirin).

Salisylater beskyttet også nyrefunksjonen, bestemt av både urea-nitrogen og kreatinin i plasma i blodet.

Salisylater påvirket ikke tumormasse eller metastase. Rottene ble inokulert med ondartede brystkreftceller (metastatisk brystadenokarsinom). Aspirin beskyttet mot cisplatin-indusert ototoksisitet, uten å påvirke den onkolytiske virkningen av cisplatin.

Gentamicin og cisplatin har begge en lignende ototoksisk virkningsmekanisme. Aspirin har vist seg å forhindre gentamicin-indusert hørselstap uten å kompromittere dets antibakterielle effekt i både dyremodeller og kliniske omgivelser (Sha 2006, Chen 2007). Shas gruppe rapporterte en prospektiv, randomisert, dobbeltblind studie med 200 pasienter. Pasientene trengte alle gentamycin for kliniske indikasjoner. I "behandlings"-delen av studien fikk pasientene også aspirin (1 g tds i 14 dager). En signifikant forskjell i hørsel ble vist ved 6 og 8kHz på >15dB hvis aspirin ikke ble gitt.