Klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Givinostat hos ambulante pasienter med Becker muskeldystrofi

Eksperimentell: Givinostat

Givinostat oral suspensjon (10 mg/ml) to ganger daglig i matet tilstand

Legemiddel: Givinostat

suspensjon av Givinostat (10 mg/ml)

Andre navn:

• ITF2357

Placebo komparator: Placebo

Placebo oral suspensjon (10 mg/ml) to ganger daglig i matet tilstand

Legemiddel: Placebo

suspensjon produsert for å etterligne Givinostat

Andre navn:

• Placebo-komparator: placebo

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i total fibrose (%) på loggskala, sammenligner histologien til muskelbiopsier

Den primære effektvurderingen var gjennomsnittlig total fibrose (%) på log-skala vurdert gjennom histologisk undersøkelse av bicepsmuskelbiopsier ved to tidspunkter (ved baseline og ved besøk 11). Mer spesielt gjennomgikk pasientene to biopsier av muskel fra biceps brachialis: den første før studiebehandlingen startet (besøk 2, baseline), og den andre ved slutten av behandlingen (besøk 11). For hver pasient ble prosentandelen av total fibrose beregnet som log av minste kvadratmiddel av de tilgjengelige feltene ved hver evaluering.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosentandelen av fettfraksjonen av Vastus Lateralis og Soleus

Evaluering ble utført ved å sammenligne magnetisk resonansspektroskopi (MRS) før og etter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo. Vær oppmerksom på at statistikkdata er uttrykt som log minste kvadratmiddel (IC 95%) for vastus lateralis og som minste kvadratmiddel (IC 95%) tilbaketransformert på den opprinnelige skalaen for soleus.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosentandelen av fettfraksjonen av musklene i nedre ekstremiteter

Evaluering ble utført ved å sammenligne Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRI) før og etter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo.

Underekstremitetsmusklene som ble vurdert var: hele låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae og bekkenbeltet. Vær oppmerksom på at statistikkdata er uttrykt som: Least Square Means (95 % CI) for hele låret, quadriceps, hamstrings, triceps surae og bekkenbelte; mens som Log Least Square Means (95 % CI) for medial lår.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i tverrsnittsareal (CSA), i cm2 av musklene i nedre ekstremiteter

Evaluering ble utført for å sammenligne Dixon MR-funn før og etter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo.

Dixon-teknikk har fordeler i flere applikasjoner for evaluering av muskel- og skjelettsykdommer. Den tillater mer robust fettundertrykkelse enn andre sekvenser og kan brukes i kombinasjon med flere forskjellige sekvenser (GRE og SE) og ved å bruke forskjellige vektinger (T1, T2 eller protontetthet).

Underekstremitetsmusklene som ble vurdert var: hele låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae og bekkenbeltet (data viste som minste kvadratisk gjennomsnitt)

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i kontraktilt område av musklene i nedre ekstremiteter (MRI)

En oppsummering av gjennomsnittlig endring i det kontraktile området av musklene i underekstremitetene som sammenligner MR-funn før og etter 12 måneders behandling i ITT-settet er rapportert. Underekstremitetsmusklene som vurderes er de samme som utfall 3. Vær oppmerksom på at statistiske data er uttrykt som minste kvadratiske middel (95 % CI) bortsett fra hamstrings som er uttrykt som log minste kvadratiske middel.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i biopsihistologiparametere: CSA etter type (I- eller II-fibre), totalt CSA

En oppsummering av gjennomsnittlig endring i tverrsnittsareal (CSA) etter type etter 12 måneders behandling i ITT-settet er rapportert. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som Log Least Square Means (95 % CI) for CSA type I-fibre, og som Least Square Means (95 % CI) for CSA type II-fibre og Total CSA.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosent for følgende histologiske parametere: Fibre med kjernefysiske sentraliseringer (%), totalt antall fibre (%), regenerative fibre (%).

Evaluering av histologiske parametere som fiber med kjernesentraliseringer (%), totalt antall fibre (%) og regenerative fibre (%) ble utført ved å sammenligne muskelbiopsier etter 12 måneders behandling med Givinostat. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som log minste kvadraters gjennomsnitt for regenerative fibre (%), og totalt antall fibre (lysbilder I), mens de er uttrykt som minste kvadratiske gjennomsnitt for fibre med kjernefysiske sentraliseringer (%) og totalt antall fibre. (lysbilde II og III).

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosent for biopsihistologiparameteren MFA(%)

Evaluering av histologiske parametere som muskelfiberområde [MFA](%), ble utført ved å sammenligne muskelbiopsier etter 12 måneders behandling med Givinostat. MFA-fraksjon ble bestemt fra biopsier ved å bruke gjennomsnittet av tilgjengelige felt. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som minste kvadratiske gjennomsnitt.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosent for biopsihistologiske parametere Fettvev (%)

Evaluering av histologiske parametere som fettvev (%) ble utført ved å sammenligne muskelbiopsier etter 12 måneders behandling med Givinostat. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som log minste kvadraters gjennomsnitt.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i andre histologiske strukturer

Evaluering av andre histologiske strukturer som nekrotiske celler, kar og annet ikke-bindevev tilstede i det mikroskopiske feltet ble utført ved å sammenligne muskelbiopsier etter 12 måneders behandling med Givinostat. Verdien vises som % sammenlignet med det aritmetiske gjennomsnittet av de to positive kontroll (dvs. friske forsøkspersoner) bånd som er tilstede i samme western blot. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som log minste kvadraters gjennomsnitt.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i motorfunksjonsmåling (MFM, uttrykt som log minste kvadratisk gjennomsnitt)

Evaluering ble utført ved hjelp av MFM32-skalaen, som er et verktøy designet for nevromuskulære sykdommer og er anvendelig for alle alvorlighetsgrader av sykdommen. Den ble validert i form av reproduserbarhet, konstruksjonsvaliditet og samtidig validitet. Den består av 32 elementer (oppgaver) klassifisert i tre dimensjoner: D1, stående og forflytninger; D2, aksial og proksimal motorkapasitet; og D3, distal motorkapasitet. Hvert element scores på en firepunkts Likert-skala. Den generiske karaktersettingen måles som følger: 0, kan ikke starte oppgaven eller kan ikke opprettholde startposisjonen; 1, utfører delvis oppgaven; 2, utfører oppgaven med kompenserende bevegelser (posisjon opprettholdt i en utilstrekkelig periode, langsomhet, ukontrollerte bevegelser, etc.); og 3, utfører oppgaven fullt ut og "normalt", bevegelsen blir kontrollert, mestret, dirigert og utført med konstant hastighet. Den totale poengsummen varierer fra 0 (alvorlig funksjonssvikt) til 100 (ingen funksjonsnedsettelse).

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i tidsfunksjonstest (TFT): Tid til å gå/løpe 10 meter

TFT vurderes gjennom 3 forskjellige parametere hvorav en er tid til å gå/løpe 10 m. Testen ble utført med eller uten ortoser som pasienten foretrakk. Han/hun ble ikke bedt om å løpe, men snarere komme til målstreken så snart som mulig og gi ham valget om hvordan han skulle gjøre det. Bedømmeren gikk sammen med pasienten for sikkerhets skyld, men kunne ikke hjelpe henne/ham på noen måte. Gang-/løpehastigheten ble beregnet som 10/tid i sekunder det tok å løpe/gå 10 m. Prøven ble karakterisert som følger:

1. Kan ikke gå selvstendig.
2. Ikke i stand til å gå selvstendig, men kan gå med KAFO-er eller med støtte fra en person.
3. Svært tilpasset bredbasert lordotisk gang. Kan ikke øke ganghastigheten.
4. Moderat tilpasset gange. Kan få opp farten, men kan ikke løpe.
5. Kan ta opp fart, men løper med en dobbel stance-fase, dvs. kan ikke oppnå begge føttene fra bakken.
6. Løper og får begge føttene opp fra bakken (uten dobbeltstillingsfase). Jo høyere karakter, jo bedre resultat.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i tidsfunksjonstest (TFT) via tid til å klatre 4 standardtrinn

TFT vurderes gjennom 3 parametere, hvorav en er "tid for å klatre 4 standardtrinn".

Pasienten ble bedt om å stå nederst i trappen med armene ved siden. Ved "gå"-signalet måtte han/hun gå opp trappene så raskt og trygt som mulig (ved hjelp av rekkverk om nødvendig) til han/hun nådde en oppreist stilling på den øverste trappen. Trappeklatrehastigheten ble beregnet som 4/tid i sekunder det tok å klatre de 4 standardtrappene.

Gradering av 4-trinns stigning var: 1. Kan ikke klatre 4 trapper.2. Klatrer 4 trapper "markeringstid" (klatrer en fot av gangen med begge føttene på et trinn før du går til neste trinn), bruker begge armene på ett eller begge rekkverkene.3. Klatrer 4 trapper "merkingstid" (idem som opp), bruker en arm på ett rekkverk.4. Klatrer 4 trapper "merkingstid" (idem som opp), trenger ikke rekkverk.5. Klatrer 4 trapper alternerende føtter, trenger rekkverk for støtte.6. Klatrer 4 trapper alternerende føtter, trenger ikke støtte til rekkverk. Jo høyere karakter, jo bedre resultat.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i tidsfunksjonstest via tid til stigning fra etasje

Tidsfunksjonstest (TFT) vurderes gjennom 3 forskjellige parametere, hvorav den ene var "tid for å reise seg fra gulvet".

Pasienten startet testen liggende på ryggen med armene langs siden og ble bedt om å reise seg så raskt som mulig. Stigningen fra gulvhastigheten ble beregnet som 1/tid i sekunder det tok å stå opp. Karakteren var som følger:

1. Kan ikke stå, selv ved bruk av stol.
2. Assisted Gowers-skilt - krever møbler for å hjelpe til med å reise seg til full oppreist stilling.
3. Full Gowers' skilt - ruller over, reiser seg med begge hender "klatrer opp" bena for å oppnå full oppreist holdning.
4. Half Gowers' skilt - ruller over, står opp med en håndstøtte på benet.
5. Ruller til siden og/eller reiser seg med én hånd eller begge hendene på gulvet for å begynne å reise seg, men berører ikke beina.
6. Står opp uten å velte eller bruke hender. Jo høyere karakter, jo bedre resultat.

Bytt fra baseline til besøk 11 i avstand utført via 6-minutters gå-/løpetest (6MWT, uttrykt som logg minste kvadratisk gjennomsnitt)

6-minutters gange/løp-testen (6MWT) vurderte avstanden som gikk på 6 minutter. 6MWT ble utført innendørs på en flat, jevn bane, minst 30 m lang og 3 m bred, med en kjegle i hver ende som pasienten måtte gå rundt. Seks progressivt nummererte markører ble brukt for å markere avstanden tilbakelagt hvert minutt. Fem markører med progressive bokstaver ble brukt for å indikere eventuelle fall.

To ansatte var til stede under testen; fysioterapeuten, for å gi pasienten instruksjoner, og en medarbeider som fulgte pasienten og ga oppmuntringer. Pasienten ble instruert om å gå fra kjegle til kjegle så fort han kunne, men uten å løpe, og at han kunne stoppe for å hvile når han/hun ville. Gangtiden, gått distanse etter hvert minutt, tid for hvert fall og gått distanse før hvert fall ble registrert.

En oppsummering av den maksimale 6-minutters distansen gått/løpt etter 12 måneders behandling er rapportert i minutter.

Prosentandel av pasienter med < 10 % forverring i 6MWT etter 12 måneders behandling.

Andel pasienter med < 10 % forverring i 6-minutters gangtest etter 12 måneders behandling med Givinostat sammenlignet med placebopasienter.

Antall deltakere som mistet ambulasjonen under studien (fra baseline til måned 12)

Prosentandel av pasienter som mister evnen til å bevege seg fra baseline til slutten av studien (besøk 11 eller måned 12)

Prosentandel av pasienter som falt i løpet av 6MWT

En oppsummering av antall pasienter som falt og antall fall i løpet av 6MWT vises.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i muskelstyrke evaluert ved kneekstensjon, albuefleksjon

Evaluering ble utført med gjennomsnittlig venstre og høyre kneekstensjon, gjennomsnittlig venstre og høyre albuefleksjon ved bruk av Hand Held Myometry (HHM). Ved å bruke den ble muskelstyrken til kneekstensoren og albuebøyeren målt via standardiserte prosedyrer; Det ble registrert 3 målinger fra hver muskelgruppe på hver side. Gjennomsnittet av de 3 målingene ble beregnet.

Kneforlengelse: pt satt, bekken og kne i 90° vinkel. Føttene hans/hennes var over bakken med lårbenet i nøytral rotasjon. Han/hun kunne holde på kanten av sengen/stolen, og i tilfelle ble det gitt ytterligere stabilisering ved den distale tredjedelen av låret, like over kneet. HHM ble plassert på den fremre overflaten av den nedre tredjedelen av tibia, proksimalt til ankelleddet.

Albuefeksjon: pt liggende på ryggen, armen ved siden, albuen bøyd i 90° vinkel, underarmen i ryggleie. MMH ble plassert mellom den midtre og distale tredjedelen av underarmen, proksimalt til den radiale styloidprosessen.

Gjennomsnittlige endringer fra baseline til besøk 11 i livskvalitet (QoL, vurdert av 36-elements Short Form Survey [SF36])

Et sammendrag av QoL (SF-36, Single items Short Form survey) i ITT-settet vises.

QoL (SF-36) vurderes med tanke på:

• Fysisk funksjon (PF)
• Rollefysisk (RP)
• Kroppslig smerte (BP)
• Generell helse (GH)
• Vitalitet (VT)
• Sosial fungering (SF)
• Rolle-emosjonell (RE)
• Mental helse (MH)
• Sammendrag av fysiske komponenter (PCS)
• Mental Component Summary (MCS) SF-36 består av åtte skalerte skårer, som er de vektede summene av spørsmålene i deres seksjon. Hver skala transformeres direkte til en 0-100 skala under forutsetning av at hvert spørsmål har lik vekt. Jo lavere poengsum, desto større funksjonshemming. SF-36 er et sett med generiske, sammenhengende og lett administrerte livskvalitetsmål. Disse tiltakene er avhengige av pasientens egenrapportering og brukes mye av administrerte omsorgsorganisasjoner for rutinemessig overvåking og vurdering av behandlingsresultater hos voksne pasienter.

Antall pasienter som opplever noen form for alvorlighetsgrad av TEAE, alvorlige og ikke alvorlige) fra baseline til slutten av studien (EOS).

Behandlings-emergent adverse events (TEAEs) er definert som de hendelsene med en startdato etter oppstart av studiebehandling. En AE er en uheldig medisinsk hendelse etter eksponering for en medisin, som ikke nødvendigvis er forårsaket av den medisinen. En alvorlig AE er en bivirkning som resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, eller er en fødselsdefekt.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosentandelen av fettfraksjonen av muskler i underekstremitet (logg)

Evaluering ble utført ved å sammenligne Dixon Magnetic Resonance Imaging (MRI) før og etter 12 måneders behandling med Givinostat versus placebo.

Underekstremitetsmusklene som ble vurdert var: hele låret, quadriceps, mediallåret, hamstrings, triceps surae og bekkenbeltet. Vær oppmerksom på at statistikkdata er uttrykt som: Least Square Means (95 % CI) for hele låret, quadriceps, hamstrings, triceps surae og bekkenbelte; mens som Log Least Square Means (95 % CI) for medial lår.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i kontraktilt område av musklene i nedre ekstremiteter (MRI) (logg)

En oppsummering av gjennomsnittlig endring i det kontraktile området av musklene i underekstremitetene som sammenligner MR-funn før og etter 12 måneders behandling i ITT-settet er rapportert. Underekstremitetsmusklene som vurderes er de samme som utfall 3. Vær oppmerksom på at statistiske data er uttrykt som minste kvadratiske middel (95 % CI) bortsett fra hamstrings som er uttrykt som log minste kvadratiske middel.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i biopsihistologiparametere: CSA etter type (I- eller II-fibre), totalt CSA (logg)

En oppsummering av gjennomsnittlig endring i tverrsnittsareal (CSA) etter type etter 12 måneders behandling i ITT-settet er rapportert. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som Log Least Square Means (95 % CI) for CSA type I-fibre, og som Least Square Means (95 % CI) for CSA type II-fibre og Total CSA.

Gjennomsnittlig endring fra baseline til besøk 11 i prosent for følgende histologiske parametere: Fibre med kjernefysiske sentraliseringer (%), totalt antall fibre (%), regenerative fibre (%). (Logg)

Evaluering av histologiske parametere som fiber med kjernesentraliseringer (%), totalt antall fibre (%) og regenerative fibre (%) ble utført ved å sammenligne muskelbiopsier etter 12 måneders behandling med Givinostat. Vær oppmerksom på at beskrivende statistiske data er uttrykt som log minste kvadraters gjennomsnitt for regenerative fibre (%), og totalt antall fibre (lysbilder I), mens de er uttrykt som minste kvadratiske gjennomsnitt for fibre med kjernefysiske sentraliseringer (%) og totalt antall fibre. (lysbilde II og III).