PTGS1 genetisk variasjon og økt risiko for vedvarende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN)

Vedvarende pulmonal hypertensjon hos nyfødte (PPHN) oppstår når den pulmonale vaskulære motstanden ikke avtar ved fødselen under overgangen til postnatalt liv. De berørte spedbarnene har alvorlig hypoksemi, 10 % risiko for dødelighet, og blant overlevende, 30 % forekomst av langvarige nevroutviklings- og hørselsvansker. Etiologien til PPHN hos de fleste berørte spedbarn er fortsatt ukjent. Selv om innsnevring av fosterets ductus arteriosus som respons på mors inntak av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) har vært implisert i PPHN-saksrapporter, var vårt laboratorium det første som ga objektive bevis for en slik sammenheng. Nesten 87 % av spedbarn med PPHN ble eksponert for NSAID in utero. Likevel ble 25 % av kontrollspedbarn også eksponert uten å utvikle PPHN. Grunnlaget for den biologiske følsomheten til noen nyfødte for in utero NSAID-eksponering er fortsatt dårlig forstått. Hypotesen for dette forslaget er at PTGS1 genetisk variasjon er assosiert med økt mottakelighet for ductal constriktion fra in utero NSAID-eksponering og økt risiko for PPHN. Denne hypotesen vil bli testet gjennom følgende spesifikke mål: Bestemme forekomsten av PTGS1-sekvensvarianter hos PPHN-pasienter versus matchede kontroller. PTGS1-sekvensen vil inkludere alle 11 eksoner, minimum 100 bp eksonflankerende sekvenser og 1 kbp oppstrøms regulatorisk informasjon. Syklussekvensering vil bli utført etterfulgt av analyse ved bruk av kapillærelektroforese. Forskjeller i frekvensen av sekvensvarianter vil bli bestemt ved hjelp av Fishers eksakte test. Studien vil også kvantifisere NSAID-eksponering i mekoniumprøver ved å bruke en tidligere etablert GC/MS-analyse og korrelere eksponeringsnivåer til både forekomsten av PPHN og tilstedeværelsen eller fraværet av PTGS1-sekvensvarianter ved bruk av regresjonsanalyse. Fordelene inkluderer muligheten til å forutsi risiko for PPHN basert på PTGS1-sekvens og unngåelse av slik risiko i fremtiden, og dermed redusere pasientsykelighet og dødelighet.