Variação genética PTGS1 e aumento do risco de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (PPHN)

A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPN) ocorre quando a resistência vascular pulmonar não diminui ao nascimento durante a transição para a vida pós-natal. As crianças afetadas têm hipoxemia grave, um risco de 10% de mortalidade e, entre os sobreviventes, uma incidência de 30% de déficits auditivos e de neurodesenvolvimento de longo prazo. A etiologia da HPPN na maioria dos lactentes afetados permanece desconhecida. Embora a constrição do canal arterial fetal em resposta à ingestão materna de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) tenha sido implicada em relatos de casos de HPPN, nosso laboratório foi o primeiro a fornecer evidências objetivas para tal associação. Quase 87% das crianças com HPPN foram expostas a AINEs no útero. No entanto, 25% dos lactentes de controle também foram expostos sem desenvolver HPPN. A base para a suscetibilidade biológica de alguns recém-nascidos à exposição in utero a AINEs permanece pouco compreendida. A hipótese desta proposta é que a variação genética do PTGS1 está associada ao aumento da suscetibilidade à constrição ductal decorrente da exposição in utero a AINEs e a um risco aumentado de HPPN. Esta hipótese será testada através dos seguintes objetivos específicos: Determinar a incidência de variantes da sequência PTGS1 em pacientes com HPPN versus controles pareados. A sequência PTGS1 incluirá todos os 11 éxons, um mínimo de 100 pb de sequências flanqueadoras de exon e 1 kbp de informações regulatórias upstream. O sequenciamento do ciclo será realizado seguido de análise por eletroforese capilar. Diferenças na frequência de variantes de sequência serão determinadas usando o teste exato de Fisher. O estudo também quantificará a exposição a AINEs em amostras de mecônio usando um ensaio de GC/MS previamente estabelecido e correlacionará os níveis de exposição à incidência de HPPN e à presença ou ausência de variantes da sequência PTGS1 usando análise de regressão. Os benefícios incluem a capacidade de prever o risco de HPPN com base na sequência PTGS1 e evitar esse risco no futuro, reduzindo assim a morbidade e a mortalidade do paciente.