PTGS1 genetische Variation und erhöhtes Risiko für anhaltende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)

Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) tritt auf, wenn der pulmonale Gefäßwiderstand bei der Geburt während des Übergangs in das postnatale Leben nicht abnimmt. Die betroffenen Säuglinge haben eine schwere Hypoxämie, ein Mortalitätsrisiko von 10 % und unter den Überlebenden eine 30 %ige Inzidenz von langfristigen neurologischen Entwicklungs- und Hördefiziten. Die Ätiologie der PPHN bei der Mehrzahl der betroffenen Säuglinge bleibt unbekannt. Obwohl in PPHN-Fallberichten eine Verengung des fetalen Ductus arteriosus als Reaktion auf die mütterliche Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) impliziert wurde, war unser Labor das erste, das einen objektiven Beweis für einen solchen Zusammenhang lieferte. Nahezu 87 % der Säuglinge mit PPHN waren in utero NSAID ausgesetzt. Aber auch 25 % der Kontrollkinder wurden exponiert, ohne PPHN zu entwickeln. Die Grundlage für die biologische Anfälligkeit einiger Neugeborener für eine NSAID-Exposition in der Gebärmutter bleibt weitgehend unverstanden. Die Hypothese dieses Vorschlags ist, dass die genetische Variation von PTGS1 mit einer erhöhten Anfälligkeit für eine Duktusverengung durch NSAID-Exposition in der Gebärmutter und einem erhöhten PPHN-Risiko verbunden ist. Diese Hypothese wird anhand der folgenden spezifischen Ziele getestet: Bestimmung der Inzidenz von PTGS1-Sequenzvarianten bei PPHN-Patienten im Vergleich zu gematchten Kontrollen. Die PTGS1-Sequenz umfasst alle 11 Exons, mindestens 100 bp Exon-flankierende Sequenzen und 1 kbp stromaufwärts gelegene regulatorische Informationen. Es wird eine Zyklussequenzierung durchgeführt, gefolgt von einer Analyse mittels Kapillarelektrophorese. Unterschiede in der Häufigkeit von Sequenzvarianten werden mit dem exakten Test nach Fisher bestimmt. Die Studie wird auch die NSAID-Exposition in Mekoniumproben mithilfe eines zuvor etablierten GC/MS-Assays quantifizieren und die Expositionsniveaus sowohl mit dem Auftreten von PPHN als auch mit dem Vorhandensein oder Fehlen von PTGS1-Sequenzvarianten mithilfe einer Regressionsanalyse korrelieren. Zu den Vorteilen gehört die Fähigkeit, das Risiko für PPHN basierend auf der PTGS1-Sequenz vorherzusagen und ein solches Risiko in der Zukunft zu vermeiden, wodurch die Morbidität und Mortalität der Patienten reduziert wird.