PTGS1 genetisk variation och ökad risk för ihållande pulmonell hypertoni hos nyfödda (PPHN)

Ihållande pulmonell hypertoni hos nyfödda (PPHN) uppstår när det pulmonära vaskulära motståndet inte minskar vid födseln under övergången till postnatalt liv. De drabbade spädbarnen har svår hypoxemi, 10% risk för dödlighet och bland överlevande en 30% förekomst av långvariga neuroutvecklings- och hörselnedsättningar. Etiologin för PPHN hos majoriteten av drabbade spädbarn är fortfarande okänd. Även om förträngning av fetal ductus arteriosus som svar på moderns intag av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) har varit inblandad i PPHN-fallsrapporter, var vårt laboratorium det första som gav objektiva bevis för ett sådant samband. Nästan 87 % av spädbarn med PPHN exponerades för NSAID in utero. Ändå exponerades även 25% av kontrollbarnen utan att utveckla PPHN. Grunden för den biologiska mottagligheten hos vissa nyfödda för in utero NSAID-exponering är fortfarande dåligt klarlagd. Hypotesen för detta förslag är att PTGS1 genetisk variation är associerad med ökad känslighet för ductal constriktion från in utero NSAID exponering och en ökad risk för PPHN. Denna hypotes kommer att testas genom följande specifika syften: Bestäm förekomsten av PTGS1-sekvensvarianter hos PPHN-patienter jämfört med matchade kontroller. PTGS1-sekvensen kommer att inkludera alla 11 exoner, minst 100 bp exonflankerande sekvenser och 1 kbp uppströms regulatorisk information. Cykelsekvensering kommer att utföras följt av analys med användning av kapillärelektrofores. Skillnader i frekvensen av sekvensvarianter kommer att bestämmas med Fishers exakta test. Studien kommer också att kvantifiera NSAID-exponering i mekoniumprover med hjälp av en tidigare etablerad GC/MS-analys och korrelera exponeringsnivåer till både förekomsten av PPHN och närvaron eller frånvaron av PTGS1-sekvensvarianter med hjälp av regressionsanalys. Fördelarna inkluderar möjligheten att förutsäga risken för PPHN baserat på PTGS1-sekvensen och undvikande av sådan risk i framtiden, och därigenom minska patienternas sjuklighet och dödlighet.