Måling av anti-TB-legemidler i lungevev fra pasienter som har blitt operert for å behandle tuberkulose
6. desember 2019 oppdatert av: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Farmakokinetikk av standard første og andre linje anti-TB-legemidler i lungene og lesjoner hos forsøkspersoner valgt for reseksjonskirurgi
Denne studien, utført i fellesskap av forskere ved National Masan TB Hospital, Asan og Samsung Medical Centers i Seoul, Republikken Korea, og Yonsei University og NIH i USA, vil undersøke hvorfor noen pasienter med tuberkulose (TB) utvikler sykdom som er vanskeligere å behandle enn de fleste tilfeller. TB er en infeksjon i lungen som vanligvis kan behandles med TB-medisiner. Noen mennesker får imidlertid en mer alvorlig type sykdom (kalt multiresistent tuberkulose eller utstrakt legemiddelresistent tuberkulose) som er svært vanskelig å behandle og kanskje ikke kureres av de vanlige medisinene som er tilgjengelige. Denne studien vil prøve å finne ut om noen av de vanlige TB-medisinene kommer til stedet der TB-bakteriene er. Den vil også se på hvordan dagens anti-TB-medisiner kan brukes mer effektivt og hvordan bedre legemidler kan utvikles.
Personer 20 år og eldre med vanskelig å behandle tuberkulose som har valgt å gjennomgå kirurgisk fjerning av deler av lungen ved National Masan Tuberculosis Hospital, Masan, Asan Medical Center og Samsung Medical Center, kan være kvalifisert for denne studien.
Deltakerne gjennomgår følgende prosedyrer:
- Sykehistorie og fysisk undersøkelse, inkludert sputumprøve.
- Blodprøver på ulike tidspunkt i løpet av studien.
- Legemiddeladministrasjon. Pasienter får én dose hver av fem vanlige TB-legemidler rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, kanamycin og moxifloxacin før de gjennomgår kirurgi for å fjerne deler av lungen. Etter operasjonen vil noe av lungevevet og væsken rundt lungene som ble fjernet under operasjonen bli undersøkt for å bestemme regionene der TB-bakteriene lever og analysere selve lungevevet.
- Dynamisk MR-skanning (magnetisk resonansavbildning). Denne typen skanning bruker et magnetfelt og radiobølger for å produsere bilder av lungen. Forsøkspersonene ligger veldig stille på et bord inne i den sylindriske skanneren med hodet på en myk vugge og hendene over hodet. Flere bilder tas i mindre enn 5 minutter om gangen.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Det tar 6 til 24 måneder med intensiv kombinasjonsbehandling for å kurere tuberkulose (TB) med antibiotika som har påvist aktivitet in vitro.
I motsetning til dette kan mange lungeinfeksjonssykdommer kureres etter enkeltmedisinsk behandling med lignende legemidler i bare én til noen få uker.
Vi antar at den uvanlige kompleksiteten til TB-lesjoner og graden av sekvestrering av TB-basiller i disse lesjonene kan begrense tilgangen til legemidlene til virkningsstedet, noe som fører til behandlingssvikt, lang behandlingsvarighet og fremveksten av medikamentresistens.
For å teste hypotesen om at misfordeling av medikamenter i lesjoner påvirker behandlingsvarighet og svikt, foreslår vi å undersøke de lesjonsspesifikke penetrasjonsegenskapene til 5 standard anti-TB-legemidler i lungene til forsøkspersoner valgt for lungekirurgi.
Studien er designet for å forstå hvilke lesjonstyper som er vanskeligst å penetrere.
Dette aspektet ved farmakokinetikken for TB-legemidler har i stor grad blitt neglisjert så langt, sannsynligvis på grunn av mangel på adekvat teknologi og begrenset tilgjengelighet av humane TB-lesjonsprøver.
Femten pasienter som velger lungereksjonskirurgi vil bli bedt om å delta i studien.
Personer som samtykker vil motta 4-5 første- og andrelinje anti-TB-medisiner samtidig på 1 av 5 forhåndsbestemte tidspunkter før operasjonen.
På reseksjonstidspunktet vil medikamentnivåer bli målt i plasma, i uinvolvert lungevev og i lesjoner ved bruk av standard analysemetoder samt avbildningsmassespektrometri (MS) hvor medikamentkonsentrasjonsgradienter kan visualiseres på tvers av vevssnitt.
Hovedmålet med denne studien er å bestemme faktiske konsentrasjoner og permeabilitetskoeffisienter for de 5 studiemedikamentene i forskjellige lesjonstyper inneholdt i forsøkspersoner som er fjernet lungevev.
Dataanalyse vil også gi den relative eksponeringen av hvert medikament i plasma versus lungevev og lesjon.
Hvis det er avgjørende, kan resultatene tas i betraktning ved valg av legemiddeldoser og doseringsregimer.
I tillegg vil bilder generert av standardbehandling (SOC) High Resolution Computed Tomography (HRCT) og dynamisk MR for hvert individ gi informasjon om lesjonsstruktur og anatomi, lesjonsblodstrøm og mikrovaskulær funksjon.
Lesjonsspesifikke korrelasjoner vil bli etablert mellom CT-radiologi og medikamentfarmakokinetisk (PK) for å identifisere hvilke histopatologiske lesjonstyper som kan være spesielt vanskelig å sterilisere og for å evaluere den potensielle innvirkningen av medikamentpenetrasjon på behandlingsresultatet.
Det langsiktige målet med denne studien er å identifisere faktorene bak dårlig penetrasjon av lesjoner, slik at nye midler kan optimaliseres med bedre penetrasjonsegenskaper for å målrette mot vanskeligere å sterilisere lesjonstyper.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
19
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Busan, Korea, Republikken
- Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
-
Seoul, Korea, Republikken
- Asan Medical Center
-
Seoul, Korea, Republikken
- National Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
20 år til 100 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
INKLUSJONSKRITERIER:
- Menn og kvinner 20 år og oppover
- Utvalgt for lungereseksjon på grunn av anti-tuberkuløs behandlingssvikt, multiresistent sykdom eller annen grunn bestemt av behandlende lege
- Radiografisk bevis på tuberkuløs sykdom i lungen(e)
- Hvis allerede på et aminoglykosid, evne og vilje til å erstatte dette aminoglykosidet med KM for den ene studiedosen
- Vilje til å motta MR-skanning og markør og Gadolinium-injeksjon
- Vilje til å ha prøver lagret
- Evne og vilje til å gi skriftlig eller muntlig informert samtykke
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Forsøkspersoner under 20 år
- Kvinner i fertil alder som er gravide, ammer eller ikke ønsker å unngå graviditet (dvs. bruk av passende prevensjon inkludert orale og subkutane implanterbare hormonelle prevensjonsmidler, kondomer, diafragma, intrauterin enhet (IUD) eller avholdenhet fra samleie) [Merk : Potensielle kvinnelige deltakere i fertil alder må ha negativ graviditetstest (urin) innen 48 timer før studiestart.]
- Allergi eller overfølsomhet overfor noen av de 5 studiemedikamentene, ethvert aminoglykosid eller rifamycin (de som er allergiske mot fluorokinoloner vil ikke motta MXF).
- De med alvorlig gikt
- Alvorlig klaustrofobi eller Gadolinium-overfølsomhet (tbc)
Nedsatt nyre, lever, auditiv og/eller vestibulær.
- Serumkreatinin større enn 2,0 mg/dL (nyre)
- Aspartataminotransferase (AST eller SGOT) større enn 100 IE/L (LFT)
- Alaninaminotransferase (ALT eller SGPT) større enn 100 IE/L (LFT)
- Totalt bilirubin større enn 2,0 mg/dL (LFT)
- Bruk av Rifampicin (RIF), Rifapentin eller Rifabutin innen 30 dager før studien
- HIV-infeksjon, bestemt ved en positiv HIV-test utført de siste 6 månedene
Bruk av noen av følgende legemidler innen 30 dager før studien:
- Systemisk kreftkjemoterapi
Systemiske kortikosteroider (kun oralt eller IV) med følgende
unntak (dvs. følgende er IKKE eksklusjonskriterier): intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider, en kort kur (10 dager eller mindre) med kortikosteroider for en ikke-kronisk tilstand fullført minst 2 uker før innmelding i denne studien
- Andre systemiske IND-midler enn Linezolid
- Antiretrovirale medisiner
- Vekstfaktorer
- Behovet for pågående behandling med warfarin, fenytoin, litiumkolestrymin, levodopa, cimetidin, disulfiram, ergotderivater, fosfenytoin, karbamazepin, ciklosporin, takrolimus, sirolimus, amiodaron eller fenobarbital er på en av disse medisiner (hvis det er en potensiell pasient) stoppet i henhold til standard behandling, for å være kvalifisert for studien må legemidlet stoppes minst én dag før mottak av studiemedikamentet. En lengre utvaskingsperiode er ikke nødvendig.) Det eneste unntaket fra dette er amiodaron; på grunn av amiodarons lange halveringstid og potensial for QT-forlengelse, bør det stoppes minst 60 dager før du får studiemedisiner.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Annen
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Annen: 1
Dosering 2 timer før operasjon.
-Rifampicin (RIF) vil bli dosert oralt med 600 mg eller 50 mg for personer under 50 kg kroppsvekt; -Isoniazid (INH) vil bli dosert oralt med 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) doseres oralt med 1,5 g; (MXF)acin vil bli dosert oralt med 400 mg;-Kanamycin (KM) vil bli doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg for forsøkspersoner under 50 kg kroppsvekt
|
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse avledet fra Amycolatopsis rifamycinica.
Det brukes mest i kombinasjon for å behandle tuberkulose, mens andre sykdomsindikasjoner inkluderer brucellose, spedalskhet, legionærsykdom og problematiske medikamentresistente stafylokokkinfeksjoner.
RIF hemmer DNA-avhengig RNA-polymerase i bakterieceller ved å binde dens beta-underenhet, og forhindrer dermed transkripsjon til RNA.
Dens MIC mot replikerende TB-basiller er 0,1 g/ml og dens minste bakteriedrepende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml.
Det er et av de sjeldne legemidlene mot tuberkulose med en viss aktivitet mot ikke-replikerende celler.
Isoniazid (INH) er en førstelinje antituberkuløs medisin oppdaget i 1952 og brukt i forebygging (alene) og behandling (i kombinasjon) av tuberkulose.
Isoniazid er et prodrug og må aktiveres av en bakteriell katalase for å hemme syntesen av mykolsyrer i den mykobakterielle celleveggen.
Følgelig er INH bakteriedrepende for raskt delende mykobakterier, med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller saktevoksende.
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat av nikotinamid som krever aktivering av det mykobakterielle enzymet pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold som antas å finnes i det fagolysosomale rommet til makrofager.
Konverteringsproduktet, pyrazinsyre, hemmer fettsyresyntetase I, som er nødvendig av bakterien for å syntetisere fettsyrer, selv om dette har vært omstridt.
Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-forhold.
Totalt sett er dens virkningsmekanisme og årsaker til god steriliseringsaktivitet in vivo dårlig forstått.
Det er en del av 4-legemiddelkombinasjonen anbefalt av WHO for å behandle medikamentfølsom tuberkulose og er også inkludert i de fleste econd-line regimer.
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum som tilhører samme klasse medikamenter som Streptomycin, et av de første legemidlene som ble brukt til å behandle tuberkulose på 50-tallet.
Den dreper sensitive bakterier ved å binde seg til 30S ribosomale underenhet og forstyrre proteinsyntesen.
Dens MIC og MBC mot MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL, med et bemerkelsesverdig lavt MBC/MIC-forhold.
KM brukes imidlertid kun til å behandle alvorlige bakterielle infeksjoner på grunn av alvorlig nyretoksisitet og ototoksisitet.
Ingen interaksjon med metabolismen av andre legemidler er rapportert.
Legemidlet er godkjent av det koreanske departementet for mat- og legemiddelsikkerhet (MFDS), men ikke det amerikanske FDA for bruk mot lunge-TB.
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluorokinolonantibiotikum.
Det hemmer bakteriell topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essensielle enzymer som spiller en avgjørende rolle i replikasjonen og reparasjonen av bakteriell DNA.
Dens MIC, MBC og intracellulære aktivitet mot MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/ml, med igjen et lavt MBC/MIC-forhold.
|
|
Annen: 2
Dosering 4 timer før operasjon.
-Rifampicin (RIF) vil bli dosert oralt med 600 mg eller 50 mg for personer under 50 kg kroppsvekt; -Isoniazid (INH) vil bli dosert oralt med 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) doseres oralt med 1,5 g; (MXF)acin vil bli dosert oralt med 400 mg;-Kanamycin (KM) vil bli doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg for forsøkspersoner under 50 kg kroppsvekt
|
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse avledet fra Amycolatopsis rifamycinica.
Det brukes mest i kombinasjon for å behandle tuberkulose, mens andre sykdomsindikasjoner inkluderer brucellose, spedalskhet, legionærsykdom og problematiske medikamentresistente stafylokokkinfeksjoner.
RIF hemmer DNA-avhengig RNA-polymerase i bakterieceller ved å binde dens beta-underenhet, og forhindrer dermed transkripsjon til RNA.
Dens MIC mot replikerende TB-basiller er 0,1 g/ml og dens minste bakteriedrepende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml.
Det er et av de sjeldne legemidlene mot tuberkulose med en viss aktivitet mot ikke-replikerende celler.
Isoniazid (INH) er en førstelinje antituberkuløs medisin oppdaget i 1952 og brukt i forebygging (alene) og behandling (i kombinasjon) av tuberkulose.
Isoniazid er et prodrug og må aktiveres av en bakteriell katalase for å hemme syntesen av mykolsyrer i den mykobakterielle celleveggen.
Følgelig er INH bakteriedrepende for raskt delende mykobakterier, med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller saktevoksende.
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat av nikotinamid som krever aktivering av det mykobakterielle enzymet pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold som antas å finnes i det fagolysosomale rommet til makrofager.
Konverteringsproduktet, pyrazinsyre, hemmer fettsyresyntetase I, som er nødvendig av bakterien for å syntetisere fettsyrer, selv om dette har vært omstridt.
Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-forhold.
Totalt sett er dens virkningsmekanisme og årsaker til god steriliseringsaktivitet in vivo dårlig forstått.
Det er en del av 4-legemiddelkombinasjonen anbefalt av WHO for å behandle medikamentfølsom tuberkulose og er også inkludert i de fleste econd-line regimer.
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum som tilhører samme klasse medikamenter som Streptomycin, et av de første legemidlene som ble brukt til å behandle tuberkulose på 50-tallet.
Den dreper sensitive bakterier ved å binde seg til 30S ribosomale underenhet og forstyrre proteinsyntesen.
Dens MIC og MBC mot MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL, med et bemerkelsesverdig lavt MBC/MIC-forhold.
KM brukes imidlertid kun til å behandle alvorlige bakterielle infeksjoner på grunn av alvorlig nyretoksisitet og ototoksisitet.
Ingen interaksjon med metabolismen av andre legemidler er rapportert.
Legemidlet er godkjent av det koreanske departementet for mat- og legemiddelsikkerhet (MFDS), men ikke det amerikanske FDA for bruk mot lunge-TB.
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluorokinolonantibiotikum.
Det hemmer bakteriell topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essensielle enzymer som spiller en avgjørende rolle i replikasjonen og reparasjonen av bakteriell DNA.
Dens MIC, MBC og intracellulære aktivitet mot MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/ml, med igjen et lavt MBC/MIC-forhold.
|
|
Annen: 3
Dosering 8 timer før operasjon.
-Rifampicin (RIF) vil bli dosert oralt med 600 mg eller 50 mg for personer under 50 kg kroppsvekt; -Isoniazid (INH) vil bli dosert oralt med 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) doseres oralt med 1,5 g; (MXF)acin vil bli dosert oralt med 400 mg;-Kanamycin (KM) vil bli doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg for forsøkspersoner under 50 kg kroppsvekt
|
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse avledet fra Amycolatopsis rifamycinica.
Det brukes mest i kombinasjon for å behandle tuberkulose, mens andre sykdomsindikasjoner inkluderer brucellose, spedalskhet, legionærsykdom og problematiske medikamentresistente stafylokokkinfeksjoner.
RIF hemmer DNA-avhengig RNA-polymerase i bakterieceller ved å binde dens beta-underenhet, og forhindrer dermed transkripsjon til RNA.
Dens MIC mot replikerende TB-basiller er 0,1 g/ml og dens minste bakteriedrepende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml.
Det er et av de sjeldne legemidlene mot tuberkulose med en viss aktivitet mot ikke-replikerende celler.
Isoniazid (INH) er en førstelinje antituberkuløs medisin oppdaget i 1952 og brukt i forebygging (alene) og behandling (i kombinasjon) av tuberkulose.
Isoniazid er et prodrug og må aktiveres av en bakteriell katalase for å hemme syntesen av mykolsyrer i den mykobakterielle celleveggen.
Følgelig er INH bakteriedrepende for raskt delende mykobakterier, med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller saktevoksende.
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat av nikotinamid som krever aktivering av det mykobakterielle enzymet pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold som antas å finnes i det fagolysosomale rommet til makrofager.
Konverteringsproduktet, pyrazinsyre, hemmer fettsyresyntetase I, som er nødvendig av bakterien for å syntetisere fettsyrer, selv om dette har vært omstridt.
Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-forhold.
Totalt sett er dens virkningsmekanisme og årsaker til god steriliseringsaktivitet in vivo dårlig forstått.
Det er en del av 4-legemiddelkombinasjonen anbefalt av WHO for å behandle medikamentfølsom tuberkulose og er også inkludert i de fleste econd-line regimer.
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum som tilhører samme klasse medikamenter som Streptomycin, et av de første legemidlene som ble brukt til å behandle tuberkulose på 50-tallet.
Den dreper sensitive bakterier ved å binde seg til 30S ribosomale underenhet og forstyrre proteinsyntesen.
Dens MIC og MBC mot MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL, med et bemerkelsesverdig lavt MBC/MIC-forhold.
KM brukes imidlertid kun til å behandle alvorlige bakterielle infeksjoner på grunn av alvorlig nyretoksisitet og ototoksisitet.
Ingen interaksjon med metabolismen av andre legemidler er rapportert.
Legemidlet er godkjent av det koreanske departementet for mat- og legemiddelsikkerhet (MFDS), men ikke det amerikanske FDA for bruk mot lunge-TB.
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluorokinolonantibiotikum.
Det hemmer bakteriell topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essensielle enzymer som spiller en avgjørende rolle i replikasjonen og reparasjonen av bakteriell DNA.
Dens MIC, MBC og intracellulære aktivitet mot MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/ml, med igjen et lavt MBC/MIC-forhold.
|
|
Annen: 4
Dosering 12 timer før operasjon.
-Rifampicin (RIF) vil bli dosert oralt med 600 mg eller 50 mg for personer under 50 kg kroppsvekt; -Isoniazid (INH) vil bli dosert oralt med 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) doseres oralt med 1,5 g; (MXF)acin vil bli dosert oralt med 400 mg;-Kanamycin (KM) vil bli doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg for forsøkspersoner under 50 kg kroppsvekt
|
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse avledet fra Amycolatopsis rifamycinica.
Det brukes mest i kombinasjon for å behandle tuberkulose, mens andre sykdomsindikasjoner inkluderer brucellose, spedalskhet, legionærsykdom og problematiske medikamentresistente stafylokokkinfeksjoner.
RIF hemmer DNA-avhengig RNA-polymerase i bakterieceller ved å binde dens beta-underenhet, og forhindrer dermed transkripsjon til RNA.
Dens MIC mot replikerende TB-basiller er 0,1 g/ml og dens minste bakteriedrepende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml.
Det er et av de sjeldne legemidlene mot tuberkulose med en viss aktivitet mot ikke-replikerende celler.
Isoniazid (INH) er en førstelinje antituberkuløs medisin oppdaget i 1952 og brukt i forebygging (alene) og behandling (i kombinasjon) av tuberkulose.
Isoniazid er et prodrug og må aktiveres av en bakteriell katalase for å hemme syntesen av mykolsyrer i den mykobakterielle celleveggen.
Følgelig er INH bakteriedrepende for raskt delende mykobakterier, med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller saktevoksende.
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat av nikotinamid som krever aktivering av det mykobakterielle enzymet pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold som antas å finnes i det fagolysosomale rommet til makrofager.
Konverteringsproduktet, pyrazinsyre, hemmer fettsyresyntetase I, som er nødvendig av bakterien for å syntetisere fettsyrer, selv om dette har vært omstridt.
Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-forhold.
Totalt sett er dens virkningsmekanisme og årsaker til god steriliseringsaktivitet in vivo dårlig forstått.
Det er en del av 4-legemiddelkombinasjonen anbefalt av WHO for å behandle medikamentfølsom tuberkulose og er også inkludert i de fleste econd-line regimer.
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum som tilhører samme klasse medikamenter som Streptomycin, et av de første legemidlene som ble brukt til å behandle tuberkulose på 50-tallet.
Den dreper sensitive bakterier ved å binde seg til 30S ribosomale underenhet og forstyrre proteinsyntesen.
Dens MIC og MBC mot MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL, med et bemerkelsesverdig lavt MBC/MIC-forhold.
KM brukes imidlertid kun til å behandle alvorlige bakterielle infeksjoner på grunn av alvorlig nyretoksisitet og ototoksisitet.
Ingen interaksjon med metabolismen av andre legemidler er rapportert.
Legemidlet er godkjent av det koreanske departementet for mat- og legemiddelsikkerhet (MFDS), men ikke det amerikanske FDA for bruk mot lunge-TB.
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluorokinolonantibiotikum.
Det hemmer bakteriell topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essensielle enzymer som spiller en avgjørende rolle i replikasjonen og reparasjonen av bakteriell DNA.
Dens MIC, MBC og intracellulære aktivitet mot MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/ml, med igjen et lavt MBC/MIC-forhold.
|
|
Annen: 5
Dosering 24 timer før operasjon.
-Rifampicin (RIF) vil bli dosert oralt med 600 mg eller 50 mg for personer under 50 kg kroppsvekt; -Isoniazid (INH) vil bli dosert oralt med 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) doseres oralt med 1,5 g; (MXF)acin vil bli dosert oralt med 400 mg;-Kanamycin (KM) vil bli doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg for forsøkspersoner under 50 kg kroppsvekt
|
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse avledet fra Amycolatopsis rifamycinica.
Det brukes mest i kombinasjon for å behandle tuberkulose, mens andre sykdomsindikasjoner inkluderer brucellose, spedalskhet, legionærsykdom og problematiske medikamentresistente stafylokokkinfeksjoner.
RIF hemmer DNA-avhengig RNA-polymerase i bakterieceller ved å binde dens beta-underenhet, og forhindrer dermed transkripsjon til RNA.
Dens MIC mot replikerende TB-basiller er 0,1 g/ml og dens minste bakteriedrepende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml.
Det er et av de sjeldne legemidlene mot tuberkulose med en viss aktivitet mot ikke-replikerende celler.
Isoniazid (INH) er en førstelinje antituberkuløs medisin oppdaget i 1952 og brukt i forebygging (alene) og behandling (i kombinasjon) av tuberkulose.
Isoniazid er et prodrug og må aktiveres av en bakteriell katalase for å hemme syntesen av mykolsyrer i den mykobakterielle celleveggen.
Følgelig er INH bakteriedrepende for raskt delende mykobakterier, med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller saktevoksende.
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat av nikotinamid som krever aktivering av det mykobakterielle enzymet pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold som antas å finnes i det fagolysosomale rommet til makrofager.
Konverteringsproduktet, pyrazinsyre, hemmer fettsyresyntetase I, som er nødvendig av bakterien for å syntetisere fettsyrer, selv om dette har vært omstridt.
Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-forhold.
Totalt sett er dens virkningsmekanisme og årsaker til god steriliseringsaktivitet in vivo dårlig forstått.
Det er en del av 4-legemiddelkombinasjonen anbefalt av WHO for å behandle medikamentfølsom tuberkulose og er også inkludert i de fleste econd-line regimer.
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum som tilhører samme klasse medikamenter som Streptomycin, et av de første legemidlene som ble brukt til å behandle tuberkulose på 50-tallet.
Den dreper sensitive bakterier ved å binde seg til 30S ribosomale underenhet og forstyrre proteinsyntesen.
Dens MIC og MBC mot MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL, med et bemerkelsesverdig lavt MBC/MIC-forhold.
KM brukes imidlertid kun til å behandle alvorlige bakterielle infeksjoner på grunn av alvorlig nyretoksisitet og ototoksisitet.
Ingen interaksjon med metabolismen av andre legemidler er rapportert.
Legemidlet er godkjent av det koreanske departementet for mat- og legemiddelsikkerhet (MFDS), men ikke det amerikanske FDA for bruk mot lunge-TB.
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluorokinolonantibiotikum.
Det hemmer bakteriell topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essensielle enzymer som spiller en avgjørende rolle i replikasjonen og reparasjonen av bakteriell DNA.
Dens MIC, MBC og intracellulære aktivitet mot MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/ml, med igjen et lavt MBC/MIC-forhold.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sammenligning mellom de relative permeabilitetskoeffisientene til RIF og KM i patologisk definerte store kaseøse nekrotiske knuter.
Tidsramme: Dosering gitt 24 timer- 2 timer før operasjon
|
Dosering gitt 24 timer- 2 timer før operasjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Sammenligningen mellom de relative permeabilitetskoeffisientene til RIF, KM, INH, PZA og MXF i kaseøse nekrotiske knuter versus åpne hulrom
Tidsramme: Dosering gitt 24 timer -2 timer før operasjon, deretter endepunkt vurdert fra operasjonstidspunktet.
|
Dosering gitt 24 timer -2 timer før operasjon, deretter endepunkt vurdert fra operasjonstidspunktet.
|
|
Sammenligningen mellom de absolutte permeabilitetskoeffisientene for hvert av de fem legemidlene i uinvolverte lunger og i lukkede nekrotiske lesjoner
Tidsramme: Dosering gitt 24 timer -2 timer før operasjon, deretter endepunkt vurdert fra operasjonstidspunktet.
|
Dosering gitt 24 timer -2 timer før operasjon, deretter endepunkt vurdert fra operasjonstidspunktet.
|
|
Sammenligningen mellom eksponeringsforholdet eller forholdet mellom Area Under the Curve (AUC0-24) i lesjoner (AUClesion), uinvolvert lunge (AUClung) og plasma (AUCplasma) for RIF og KM i store kaseøse nekrotiske knuter
Tidsramme: Dosering gitt 24 timer -2 timer før operasjon, deretter endepunkt vurdert fra operasjonstidspunktet.
|
Dosering gitt 24 timer -2 timer før operasjon, deretter endepunkt vurdert fra operasjonstidspunktet.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Soman A, Honeybourne D, Andrews J, Jevons G, Wise R. Concentrations of moxifloxacin in serum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Chemother. 1999 Dec;44(6):835-8. doi: 10.1093/jac/44.6.835.
- Drexler DM, Garrett TJ, Cantone JL, Diters RW, Mitroka JG, Prieto Conaway MC, Adams SP, Yost RA, Sanders M. Utility of imaging mass spectrometry (IMS) by matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) on an ion trap mass spectrometer in the analysis of drugs and metabolites in biological tissues. J Pharmacol Toxicol Methods. 2007 May-Jun;55(3):279-88. doi: 10.1016/j.vascn.2006.11.004. Epub 2006 Dec 5.
- Wagner C, Sauermann R, Joukhadar C. Principles of antibiotic penetration into abscess fluid. Pharmacology. 2006;78(1):1-10. doi: 10.1159/000094668. Epub 2006 Jul 19.
- Strydom N, Gupta SV, Fox WS, Via LE, Bang H, Lee M, Eum S, Shim T, Barry CE 3rd, Zimmerman M, Dartois V, Savic RM. Tuberculosis drugs' distribution and emergence of resistance in patient's lung lesions: A mechanistic model and tool for regimen and dose optimization. PLoS Med. 2019 Apr 2;16(4):e1002773. doi: 10.1371/journal.pmed.1002773. eCollection 2019 Apr.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
29. desember 2008
Primær fullføring (Faktiske)
26. august 2014
Studiet fullført (Faktiske)
29. desember 2017
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
31. desember 2008
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
31. desember 2008
Først lagt ut (Anslag)
1. januar 2009
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
9. desember 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
6. desember 2019
Sist bekreftet
29. desember 2017
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner og mykoser
- Gram-positive bakterielle infeksjoner
- Actinomycetales infeksjoner
- Mycobacterium infeksjoner
- Tuberkulose
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Topoisomerase II-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Hypolipidemiske midler
- Lipidregulerende midler
- Antibakterielle midler
- Leprostatiske midler
- Proteinsyntesehemmere
- Cytokrom P-450 enzymindusere
- Cytokrom P-450 CYP3A indusere
- Antituberkulære midler
- Antibiotika, Antituberkulær
- Cytokrom P-450 CYP2B6 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C8 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C19 indusere
- Cytokrom P-450 CYP2C9 indusere
- Fettsyresyntesehemmere
- Moxifloxacin
- Rifampin
- Isoniazid
- Pyrazinamid
- Kanamycin
Andre studie-ID-numre
- 999909061
- 09-I-N061
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .