Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Mesure des médicaments antituberculeux dans les tissus pulmonaires de patients subissant une intervention chirurgicale pour traiter la tuberculose

6 décembre 2019 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Pharmacocinétique des médicaments antituberculeux standard de première et de deuxième intention dans les poumons et les lésions des sujets sélectionnés pour la chirurgie de résection

Cette étude, menée conjointement par des chercheurs du National Masan TB Hospital, des centres médicaux Asan et Samsung à Séoul, en République de Corée, et de l'Université Yonsei et du NIH aux États-Unis, examinera pourquoi certains patients atteints de tuberculose (TB) développent la maladie qui est plus difficile à traiter que la plupart des cas. La tuberculose est une infection des poumons qui peut généralement être traitée avec succès avec des médicaments antituberculeux. Cependant, certaines personnes contractent une forme plus grave de maladie (appelée tuberculose multirésistante ou tuberculose ultrarésistante) qui est très difficile à traiter et peut ne pas être guérie par les médicaments habituels disponibles. Cette étude tentera de déterminer si certains des médicaments antituberculeux courants se rendent à l'endroit où se trouvent les bactéries tuberculeuses. Il examinera également comment les médicaments antituberculeux actuels pourraient être utilisés plus efficacement et comment de meilleurs médicaments pourraient être développés.

Les personnes de 20 ans et plus atteintes de tuberculose difficile à traiter qui ont choisi de subir une ablation chirurgicale d'une partie de leur poumon à l'hôpital national de la tuberculose de Masan, à Masan, au centre médical Asan et au centre médical Samsung, peuvent être éligibles pour cette étude.

Les participants sont soumis aux procédures suivantes :

  • Antécédents médicaux et examen physique, y compris un échantillon d'expectoration.
  • Tests sanguins à différents moments de l'étude.
  • Gestion des médicaments. Les sujets reçoivent une dose de chacun des cinq médicaments antituberculeux courants rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, kanamycine et moxifloxacine avant de subir une intervention chirurgicale pour retirer une partie de leur poumon. Après la chirurgie, une partie du tissu pulmonaire et du liquide autour des poumons qui a été retiré pendant la chirurgie sera examinée pour déterminer les régions où vivent les bactéries tuberculeuses et analyser le tissu pulmonaire lui-même.
  • IRM dynamique (imagerie par résonance magnétique). Ce type de scan utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images du poumon. Les sujets sont allongés immobiles sur une table à l'intérieur du scanner cylindrique, la tête sur un berceau souple et les mains au-dessus de la tête. Plusieurs images sont obtenues pendant moins de 5 minutes à la fois.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il faut 6 à 24 mois de polythérapie intensive pour guérir la tuberculose (TB) avec des antibiotiques dont l'activité a été prouvée in vitro. En revanche, de nombreuses maladies infectieuses pulmonaires peuvent être guéries après un traitement médicamenteux unique avec des médicaments similaires pendant seulement une à quelques semaines. Nous émettons l'hypothèse que la complexité inhabituelle des lésions tuberculeuses et le degré de séquestration des bacilles tuberculeux dans ces lésions peuvent limiter l'accès des médicaments à leur site d'action, entraînant un échec thérapeutique, une longue durée de traitement et l'émergence d'une résistance aux médicaments. Pour tester l'hypothèse selon laquelle la mauvaise distribution des médicaments dans les lésions a un impact sur la durée et l'échec du traitement, nous proposons d'examiner les propriétés de pénétration spécifiques à la lésion de 5 médicaments antituberculeux standard dans les poumons de sujets sélectionnés pour une chirurgie pulmonaire. L'étude est conçue pour comprendre quels types de lésions sont les plus difficiles à pénétrer. Cet aspect de la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux a été largement négligé jusqu'à présent, probablement en raison du manque de technologie adéquate et de la disponibilité limitée d'échantillons de lésions tuberculeuses humaines. Quinze patients qui choisissent la chirurgie de résection pulmonaire seront invités à participer à l'étude. Les sujets consentants recevront simultanément 4 à 5 médicaments antituberculeux de première et de deuxième ligne à 1 des 5 moments prédéterminés avant la chirurgie. Au moment de la résection, les niveaux de médicament seront mesurés dans le plasma, dans le tissu pulmonaire non impliqué et dans les lésions à l'aide de méthodes analytiques standard ainsi que par spectrométrie de masse (MS) d'imagerie où les gradients de concentration de médicament peuvent être visualisés sur des coupes de tissu. L'objectif principal de cette étude est de déterminer les concentrations réelles et les coefficients de perméabilité des 5 médicaments à l'étude dans divers types de lésions contenues dans les tissus pulmonaires des sujets prélevés chirurgicalement. L'analyse des données fournira également l'exposition relative de chaque médicament dans le plasma par rapport au tissu pulmonaire et à la lésion. S'ils sont concluants, les résultats peuvent être pris en compte lors de la sélection des doses de médicaments et des schémas posologiques. De plus, les images générées par la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) standard de soins (SOC) et l'IRM dynamique pour chaque sujet fourniront des informations sur la structure et l'anatomie de la lésion, le flux sanguin lésionnel et la fonction microvasculaire. Des corrélations spécifiques aux lésions seront établies entre la radiologie CT et la pharmacocinétique des médicaments (PK) pour identifier les types de lésions histopathologiques qui peuvent être particulièrement difficiles à stériliser et pour évaluer l'impact potentiel de la pénétration des médicaments sur les résultats du traitement. L'objectif à long terme de cette étude est d'identifier les facteurs à l'origine d'une mauvaise pénétration des lésions, afin que de nouveaux agents puissent être optimisés avec de meilleures propriétés de pénétration pour cibler les types de lésions plus difficiles à stériliser.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

19

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Corée, République de
      • Busan, Corée, République de
        • Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
      • Seoul, Corée, République de
        • Asan Medical Center
      • Seoul, Corée, République de
        • National Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

20 ans à 100 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

    1. Hommes et femmes de 20 ans et plus
    2. Sélectionné pour une résection pulmonaire en raison d'un échec du traitement antituberculeux, d'une maladie multirésistante ou d'une autre raison déterminée par le médecin traitant
    3. Preuve radiographique de maladie tuberculeuse du ou des poumons
    4. Si déjà sur un aminoglycoside, capacité et volonté de remplacer cet aminoglycoside par KM pour la dose d'étude
    5. Volonté de recevoir une IRM et un marqueur et une injection de gadolinium
    6. Volonté d'avoir des échantillons stockés
    7. Capacité et volonté de donner un consentement éclairé écrit ou oral

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Sujets de moins de 20 ans
  2. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes, qui allaitent ou qui ne veulent pas éviter une grossesse (c'est-à-dire l'utilisation d'une contraception appropriée, y compris les contraceptifs hormonaux implantables oraux et sous-cutanés, les préservatifs, le diaphragme, le dispositif intra-utérin (DIU) ou l'abstinence de rapports sexuels) [Remarque : Les participantes potentielles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine) dans les 48 heures précédant l'entrée à l'étude.]
  3. Allergie ou hypersensibilité à l'un des 5 médicaments à l'étude, à tout aminoglycoside ou à la rifamycine (les personnes allergiques aux fluoroquinolones ne recevront pas de MXF).
  4. Ceux qui ont la goutte sévère
  5. Claustrophobie sévère ou hypersensibilité au Gadolinium (à confirmer)

  6. Insuffisance rénale, hépatique, auditive et/ou vestibulaire.

    1. Créatinine sérique supérieure à 2,0 mg/dL (rénal)
    2. Aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) supérieure à 100 UI/L (LFT)
    3. Alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) supérieure à 100 UI/L (LFT)
    4. Bilirubine totale supérieure à 2,0 mg/dL (LFT)
  7. L'utilisation de Rifampicine (RIF), Rifapentine ou Rifabutine dans les 30 jours précédant l'étude
  8. Infection par le VIH, déterminée par un test VIH positif effectué au cours des 6 derniers mois

  9. L'utilisation de l'un des médicaments suivants dans les 30 jours précédant l'étude :

    1. Chimiothérapie anticancéreuse systémique

    2. Corticostéroïdes systémiques (oraux ou IV uniquement) avec les éléments suivants

      exceptions (c'est-à-dire que les éléments suivants ne sont PAS des critères d'exclusion) : corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés, un traitement de courte durée (10 jours ou moins) de corticostéroïdes pour une affection non chronique terminé au moins 2 semaines avant l'inscription à cette étude

    3. Agents IND systémiques autres que le linézolide
    4. Médicaments antirétroviraux
    5. Facteurs de croissance
  10. La nécessité d'un traitement continu par la warfarine, la phénytoïne, la cholestrymine de lithium, la lévodopa, la cimétidine, le disulfirame, les dérivés de l'ergot, la fosphénytoïne, la carbamazépine, la cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'amiodarone ou le phénobarbital (si un sujet potentiel prend l'un de ces médicaments mais qu'il est arrêté par norme de soins, pour être éligible à l'étude, le médicament doit être arrêté au moins un jour avant de recevoir le médicament à l'étude. Une période de lavage plus longue n'est pas nécessaire.) La seule exception à cela est l'amiodarone; en raison de la longue demi-vie de l'amiodarone et du potentiel d'allongement de l'intervalle QT, elle doit être arrêtée au moins 60 jours avant de recevoir les médicaments à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: 1
Dosage 2 heures avant la chirurgie. -La rifampicine (RIF) sera dosée par voie orale à 600 mg ou 50 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel ; - L'isoniazide (INH) sera dosée par voie orale à 300 mg ; - Le pyrazinamide (PZA) sera dosé par voie orale à 1,5 g ; - La moxifloxacine (MXF) sera dosé par voie orale à 400 mg ; - La kanamycine (KM) sera dosée par voie intramusculaire à 1 g ou 750 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel
Médicament: Rifampicine
La rifampicine ou rifampicine (RIF) est un composé semi-synthétique dérivé d'Amycolatopsis rifamycinica. Il est principalement utilisé en association pour traiter la tuberculose, tandis que d'autres indications de maladies comprennent la brucellose, la lèpre, la maladie du légionnaire et les infections staphylococciques pharmacorésistantes problématiques. RIF inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN dans les cellules bactériennes en se liant à sa sous-unité bêta, empêchant ainsi la transcription en ARN. Sa CMI contre la réplication des bacilles tuberculeux est de 0,1 g/ml et son activité bactéricide minimale (MBC) est de 0,5 g/ml. C'est l'un des rares médicaments antituberculeux ayant une certaine activité contre les cellules non réplicatives.
Médicament: Isoniazide
L'isoniazide (INH) est un médicament antituberculeux de première intention découvert en 1952 et utilisé dans la prévention (seul) et le traitement (en association) de la tuberculose. L'isoniazide est un promédicament et doit être activé par une catalase bactérienne pour inhiber la synthèse des acides mycoliques dans la paroi cellulaire mycobactérienne. Par conséquent, l'INH est bactéricide vis-à-vis des mycobactéries à division rapide, avec une CMI de 0,05 g/ml et une MBC de 1 g/ml, mais est inactif si la mycobactérie ne se réplique pas ou se développe lentement.
Médicament: Pyrazinamide
Le pyrazinamide (PZA) est un dérivé synthétique du nicotinamide nécessitant une activation par l'enzyme mycobactérienne pyrazinamidase, actif uniquement dans des conditions acides que l'on pense se trouver dans le compartiment phagolysosomal des macrophages. Le produit de conversion, l'acide pyrazinoïque, inhibe la synthétase d'acide gras I, nécessaire à la bactérie pour synthétiser les acides gras, bien que cela ait été contesté. Il a une CMI de 6 g/ml et n'est pas cidal dans des conditions in vitro. Dans l'ensemble, son mécanisme d'action et les raisons d'une bonne activité stérilisante in vivo sont mal compris. Il fait partie de la combinaison de 4 médicaments recommandée par l'OMS pour traiter la tuberculose sensible aux médicaments et est également inclus dans la plupart des schémas thérapeutiques de deuxième ligne.
Médicament: Kanamycine
La kanamycine (KM) est un antibiotique aminoglycoside appartenant à la même classe de médicaments que la streptomycine, l'un des premiers médicaments utilisés pour traiter la tuberculose dans les années 50. Il tue les bactéries sensibles en se liant à la sous-unité ribosomique 30S et en interférant avec la synthèse des protéines. Ses MIC et MBC contre MTB sont de 2 et 6 g/mL, respectivement, avec un rapport MBC/MIC remarquablement bas. Cependant, le KM n'est utilisé que pour traiter les infections bactériennes graves dues à une toxicité rénale et à une ototoxicité sévères. Aucune interaction avec le métabolisme d'autres médicaments n'a été rapportée. Le médicament est approuvé par le ministère coréen de la sécurité alimentaire et pharmaceutique (MFDS), mais pas par la FDA américaine pour une utilisation contre la tuberculose pulmonaire.
Médicament: Moxifloxacine
La moxifloxacine (MXF) est un antibiotique synthétique de la famille des fluoroquinolones. Il inhibe la topoisomérase bactérienne II (DNA gyrase) et la topoisomérase IV, qui sont des enzymes essentielles jouant un rôle crucial dans la réplication et la réparation de l'ADN bactérien. Ses activités MIC, MBC et intracellulaire contre MTB sont respectivement de 0,5, 2 et 1 g/mL, avec là encore un faible rapport MBC/MIC.
Autre: 2
Dosage 4 heures avant la chirurgie. -La rifampicine (RIF) sera dosée par voie orale à 600 mg ou 50 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel ; - L'isoniazide (INH) sera dosée par voie orale à 300 mg ; - Le pyrazinamide (PZA) sera dosé par voie orale à 1,5 g ; - La moxifloxacine (MXF) sera dosé par voie orale à 400 mg ; - La kanamycine (KM) sera dosée par voie intramusculaire à 1 g ou 750 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel
Médicament: Rifampicine
La rifampicine ou rifampicine (RIF) est un composé semi-synthétique dérivé d'Amycolatopsis rifamycinica. Il est principalement utilisé en association pour traiter la tuberculose, tandis que d'autres indications de maladies comprennent la brucellose, la lèpre, la maladie du légionnaire et les infections staphylococciques pharmacorésistantes problématiques. RIF inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN dans les cellules bactériennes en se liant à sa sous-unité bêta, empêchant ainsi la transcription en ARN. Sa CMI contre la réplication des bacilles tuberculeux est de 0,1 g/ml et son activité bactéricide minimale (MBC) est de 0,5 g/ml. C'est l'un des rares médicaments antituberculeux ayant une certaine activité contre les cellules non réplicatives.
Médicament: Isoniazide
L'isoniazide (INH) est un médicament antituberculeux de première intention découvert en 1952 et utilisé dans la prévention (seul) et le traitement (en association) de la tuberculose. L'isoniazide est un promédicament et doit être activé par une catalase bactérienne pour inhiber la synthèse des acides mycoliques dans la paroi cellulaire mycobactérienne. Par conséquent, l'INH est bactéricide vis-à-vis des mycobactéries à division rapide, avec une CMI de 0,05 g/ml et une MBC de 1 g/ml, mais est inactif si la mycobactérie ne se réplique pas ou se développe lentement.
Médicament: Pyrazinamide
Le pyrazinamide (PZA) est un dérivé synthétique du nicotinamide nécessitant une activation par l'enzyme mycobactérienne pyrazinamidase, actif uniquement dans des conditions acides que l'on pense se trouver dans le compartiment phagolysosomal des macrophages. Le produit de conversion, l'acide pyrazinoïque, inhibe la synthétase d'acide gras I, nécessaire à la bactérie pour synthétiser les acides gras, bien que cela ait été contesté. Il a une CMI de 6 g/ml et n'est pas cidal dans des conditions in vitro. Dans l'ensemble, son mécanisme d'action et les raisons d'une bonne activité stérilisante in vivo sont mal compris. Il fait partie de la combinaison de 4 médicaments recommandée par l'OMS pour traiter la tuberculose sensible aux médicaments et est également inclus dans la plupart des schémas thérapeutiques de deuxième ligne.
Médicament: Kanamycine
La kanamycine (KM) est un antibiotique aminoglycoside appartenant à la même classe de médicaments que la streptomycine, l'un des premiers médicaments utilisés pour traiter la tuberculose dans les années 50. Il tue les bactéries sensibles en se liant à la sous-unité ribosomique 30S et en interférant avec la synthèse des protéines. Ses MIC et MBC contre MTB sont de 2 et 6 g/mL, respectivement, avec un rapport MBC/MIC remarquablement bas. Cependant, le KM n'est utilisé que pour traiter les infections bactériennes graves dues à une toxicité rénale et à une ototoxicité sévères. Aucune interaction avec le métabolisme d'autres médicaments n'a été rapportée. Le médicament est approuvé par le ministère coréen de la sécurité alimentaire et pharmaceutique (MFDS), mais pas par la FDA américaine pour une utilisation contre la tuberculose pulmonaire.
Médicament: Moxifloxacine
La moxifloxacine (MXF) est un antibiotique synthétique de la famille des fluoroquinolones. Il inhibe la topoisomérase bactérienne II (DNA gyrase) et la topoisomérase IV, qui sont des enzymes essentielles jouant un rôle crucial dans la réplication et la réparation de l'ADN bactérien. Ses activités MIC, MBC et intracellulaire contre MTB sont respectivement de 0,5, 2 et 1 g/mL, avec là encore un faible rapport MBC/MIC.
Autre: 3
Dosage 8 heures avant la chirurgie. -La rifampicine (RIF) sera dosée par voie orale à 600 mg ou 50 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel ; - L'isoniazide (INH) sera dosée par voie orale à 300 mg ; - Le pyrazinamide (PZA) sera dosé par voie orale à 1,5 g ; - La moxifloxacine (MXF) sera dosé par voie orale à 400 mg ; - La kanamycine (KM) sera dosée par voie intramusculaire à 1 g ou 750 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel
Médicament: Rifampicine
La rifampicine ou rifampicine (RIF) est un composé semi-synthétique dérivé d'Amycolatopsis rifamycinica. Il est principalement utilisé en association pour traiter la tuberculose, tandis que d'autres indications de maladies comprennent la brucellose, la lèpre, la maladie du légionnaire et les infections staphylococciques pharmacorésistantes problématiques. RIF inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN dans les cellules bactériennes en se liant à sa sous-unité bêta, empêchant ainsi la transcription en ARN. Sa CMI contre la réplication des bacilles tuberculeux est de 0,1 g/ml et son activité bactéricide minimale (MBC) est de 0,5 g/ml. C'est l'un des rares médicaments antituberculeux ayant une certaine activité contre les cellules non réplicatives.
Médicament: Isoniazide
L'isoniazide (INH) est un médicament antituberculeux de première intention découvert en 1952 et utilisé dans la prévention (seul) et le traitement (en association) de la tuberculose. L'isoniazide est un promédicament et doit être activé par une catalase bactérienne pour inhiber la synthèse des acides mycoliques dans la paroi cellulaire mycobactérienne. Par conséquent, l'INH est bactéricide vis-à-vis des mycobactéries à division rapide, avec une CMI de 0,05 g/ml et une MBC de 1 g/ml, mais est inactif si la mycobactérie ne se réplique pas ou se développe lentement.
Médicament: Pyrazinamide
Le pyrazinamide (PZA) est un dérivé synthétique du nicotinamide nécessitant une activation par l'enzyme mycobactérienne pyrazinamidase, actif uniquement dans des conditions acides que l'on pense se trouver dans le compartiment phagolysosomal des macrophages. Le produit de conversion, l'acide pyrazinoïque, inhibe la synthétase d'acide gras I, nécessaire à la bactérie pour synthétiser les acides gras, bien que cela ait été contesté. Il a une CMI de 6 g/ml et n'est pas cidal dans des conditions in vitro. Dans l'ensemble, son mécanisme d'action et les raisons d'une bonne activité stérilisante in vivo sont mal compris. Il fait partie de la combinaison de 4 médicaments recommandée par l'OMS pour traiter la tuberculose sensible aux médicaments et est également inclus dans la plupart des schémas thérapeutiques de deuxième ligne.
Médicament: Kanamycine
La kanamycine (KM) est un antibiotique aminoglycoside appartenant à la même classe de médicaments que la streptomycine, l'un des premiers médicaments utilisés pour traiter la tuberculose dans les années 50. Il tue les bactéries sensibles en se liant à la sous-unité ribosomique 30S et en interférant avec la synthèse des protéines. Ses MIC et MBC contre MTB sont de 2 et 6 g/mL, respectivement, avec un rapport MBC/MIC remarquablement bas. Cependant, le KM n'est utilisé que pour traiter les infections bactériennes graves dues à une toxicité rénale et à une ototoxicité sévères. Aucune interaction avec le métabolisme d'autres médicaments n'a été rapportée. Le médicament est approuvé par le ministère coréen de la sécurité alimentaire et pharmaceutique (MFDS), mais pas par la FDA américaine pour une utilisation contre la tuberculose pulmonaire.
Médicament: Moxifloxacine
La moxifloxacine (MXF) est un antibiotique synthétique de la famille des fluoroquinolones. Il inhibe la topoisomérase bactérienne II (DNA gyrase) et la topoisomérase IV, qui sont des enzymes essentielles jouant un rôle crucial dans la réplication et la réparation de l'ADN bactérien. Ses activités MIC, MBC et intracellulaire contre MTB sont respectivement de 0,5, 2 et 1 g/mL, avec là encore un faible rapport MBC/MIC.
Autre: 4
Dosage 12 heures avant la chirurgie. -La rifampicine (RIF) sera dosée par voie orale à 600 mg ou 50 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel ; - L'isoniazide (INH) sera dosée par voie orale à 300 mg ; - Le pyrazinamide (PZA) sera dosé par voie orale à 1,5 g ; - La moxifloxacine (MXF) sera dosé par voie orale à 400 mg ; - La kanamycine (KM) sera dosée par voie intramusculaire à 1 g ou 750 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel
Médicament: Rifampicine
La rifampicine ou rifampicine (RIF) est un composé semi-synthétique dérivé d'Amycolatopsis rifamycinica. Il est principalement utilisé en association pour traiter la tuberculose, tandis que d'autres indications de maladies comprennent la brucellose, la lèpre, la maladie du légionnaire et les infections staphylococciques pharmacorésistantes problématiques. RIF inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN dans les cellules bactériennes en se liant à sa sous-unité bêta, empêchant ainsi la transcription en ARN. Sa CMI contre la réplication des bacilles tuberculeux est de 0,1 g/ml et son activité bactéricide minimale (MBC) est de 0,5 g/ml. C'est l'un des rares médicaments antituberculeux ayant une certaine activité contre les cellules non réplicatives.
Médicament: Isoniazide
L'isoniazide (INH) est un médicament antituberculeux de première intention découvert en 1952 et utilisé dans la prévention (seul) et le traitement (en association) de la tuberculose. L'isoniazide est un promédicament et doit être activé par une catalase bactérienne pour inhiber la synthèse des acides mycoliques dans la paroi cellulaire mycobactérienne. Par conséquent, l'INH est bactéricide vis-à-vis des mycobactéries à division rapide, avec une CMI de 0,05 g/ml et une MBC de 1 g/ml, mais est inactif si la mycobactérie ne se réplique pas ou se développe lentement.
Médicament: Pyrazinamide
Le pyrazinamide (PZA) est un dérivé synthétique du nicotinamide nécessitant une activation par l'enzyme mycobactérienne pyrazinamidase, actif uniquement dans des conditions acides que l'on pense se trouver dans le compartiment phagolysosomal des macrophages. Le produit de conversion, l'acide pyrazinoïque, inhibe la synthétase d'acide gras I, nécessaire à la bactérie pour synthétiser les acides gras, bien que cela ait été contesté. Il a une CMI de 6 g/ml et n'est pas cidal dans des conditions in vitro. Dans l'ensemble, son mécanisme d'action et les raisons d'une bonne activité stérilisante in vivo sont mal compris. Il fait partie de la combinaison de 4 médicaments recommandée par l'OMS pour traiter la tuberculose sensible aux médicaments et est également inclus dans la plupart des schémas thérapeutiques de deuxième ligne.
Médicament: Kanamycine
La kanamycine (KM) est un antibiotique aminoglycoside appartenant à la même classe de médicaments que la streptomycine, l'un des premiers médicaments utilisés pour traiter la tuberculose dans les années 50. Il tue les bactéries sensibles en se liant à la sous-unité ribosomique 30S et en interférant avec la synthèse des protéines. Ses MIC et MBC contre MTB sont de 2 et 6 g/mL, respectivement, avec un rapport MBC/MIC remarquablement bas. Cependant, le KM n'est utilisé que pour traiter les infections bactériennes graves dues à une toxicité rénale et à une ototoxicité sévères. Aucune interaction avec le métabolisme d'autres médicaments n'a été rapportée. Le médicament est approuvé par le ministère coréen de la sécurité alimentaire et pharmaceutique (MFDS), mais pas par la FDA américaine pour une utilisation contre la tuberculose pulmonaire.
Médicament: Moxifloxacine
La moxifloxacine (MXF) est un antibiotique synthétique de la famille des fluoroquinolones. Il inhibe la topoisomérase bactérienne II (DNA gyrase) et la topoisomérase IV, qui sont des enzymes essentielles jouant un rôle crucial dans la réplication et la réparation de l'ADN bactérien. Ses activités MIC, MBC et intracellulaire contre MTB sont respectivement de 0,5, 2 et 1 g/mL, avec là encore un faible rapport MBC/MIC.
Autre: 5
Dosage 24 heures avant la chirurgie. -La rifampicine (RIF) sera dosée par voie orale à 600 mg ou 50 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel ; - L'isoniazide (INH) sera dosée par voie orale à 300 mg ; - Le pyrazinamide (PZA) sera dosé par voie orale à 1,5 g ; - La moxifloxacine (MXF) sera dosé par voie orale à 400 mg ; - La kanamycine (KM) sera dosée par voie intramusculaire à 1 g ou 750 mg pour les sujets de moins de 50 kg de poids corporel
Médicament: Rifampicine
La rifampicine ou rifampicine (RIF) est un composé semi-synthétique dérivé d'Amycolatopsis rifamycinica. Il est principalement utilisé en association pour traiter la tuberculose, tandis que d'autres indications de maladies comprennent la brucellose, la lèpre, la maladie du légionnaire et les infections staphylococciques pharmacorésistantes problématiques. RIF inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN dans les cellules bactériennes en se liant à sa sous-unité bêta, empêchant ainsi la transcription en ARN. Sa CMI contre la réplication des bacilles tuberculeux est de 0,1 g/ml et son activité bactéricide minimale (MBC) est de 0,5 g/ml. C'est l'un des rares médicaments antituberculeux ayant une certaine activité contre les cellules non réplicatives.
Médicament: Isoniazide
L'isoniazide (INH) est un médicament antituberculeux de première intention découvert en 1952 et utilisé dans la prévention (seul) et le traitement (en association) de la tuberculose. L'isoniazide est un promédicament et doit être activé par une catalase bactérienne pour inhiber la synthèse des acides mycoliques dans la paroi cellulaire mycobactérienne. Par conséquent, l'INH est bactéricide vis-à-vis des mycobactéries à division rapide, avec une CMI de 0,05 g/ml et une MBC de 1 g/ml, mais est inactif si la mycobactérie ne se réplique pas ou se développe lentement.
Médicament: Pyrazinamide
Le pyrazinamide (PZA) est un dérivé synthétique du nicotinamide nécessitant une activation par l'enzyme mycobactérienne pyrazinamidase, actif uniquement dans des conditions acides que l'on pense se trouver dans le compartiment phagolysosomal des macrophages. Le produit de conversion, l'acide pyrazinoïque, inhibe la synthétase d'acide gras I, nécessaire à la bactérie pour synthétiser les acides gras, bien que cela ait été contesté. Il a une CMI de 6 g/ml et n'est pas cidal dans des conditions in vitro. Dans l'ensemble, son mécanisme d'action et les raisons d'une bonne activité stérilisante in vivo sont mal compris. Il fait partie de la combinaison de 4 médicaments recommandée par l'OMS pour traiter la tuberculose sensible aux médicaments et est également inclus dans la plupart des schémas thérapeutiques de deuxième ligne.
Médicament: Kanamycine
La kanamycine (KM) est un antibiotique aminoglycoside appartenant à la même classe de médicaments que la streptomycine, l'un des premiers médicaments utilisés pour traiter la tuberculose dans les années 50. Il tue les bactéries sensibles en se liant à la sous-unité ribosomique 30S et en interférant avec la synthèse des protéines. Ses MIC et MBC contre MTB sont de 2 et 6 g/mL, respectivement, avec un rapport MBC/MIC remarquablement bas. Cependant, le KM n'est utilisé que pour traiter les infections bactériennes graves dues à une toxicité rénale et à une ototoxicité sévères. Aucune interaction avec le métabolisme d'autres médicaments n'a été rapportée. Le médicament est approuvé par le ministère coréen de la sécurité alimentaire et pharmaceutique (MFDS), mais pas par la FDA américaine pour une utilisation contre la tuberculose pulmonaire.
Médicament: Moxifloxacine
La moxifloxacine (MXF) est un antibiotique synthétique de la famille des fluoroquinolones. Il inhibe la topoisomérase bactérienne II (DNA gyrase) et la topoisomérase IV, qui sont des enzymes essentielles jouant un rôle crucial dans la réplication et la réparation de l'ADN bactérien. Ses activités MIC, MBC et intracellulaire contre MTB sont respectivement de 0,5, 2 et 1 g/mL, avec là encore un faible rapport MBC/MIC.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Comparaison entre les coefficients de perméabilité relative de RIF et KM dans de grands nodules nécrotiques caséeux pathologiquement définis.
Délai: Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie
Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
La comparaison entre les coefficients de perméabilité relative de RIF, KM, INH, PZA et MXF dans les nodules nécrotiques caséeux par rapport aux cavités ouvertes
Délai: Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie, puis point final évalué à partir du moment de la chirurgie.
Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie, puis point final évalué à partir du moment de la chirurgie.
La comparaison entre les coefficients de perméabilité absolue de chacun des cinq médicaments dans le poumon non atteint et dans les lésions nécrotiques fermées
Délai: Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie, puis point final évalué à partir du moment de la chirurgie.
Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie, puis point final évalué à partir du moment de la chirurgie.
La comparaison entre le rapport d'exposition ou le rapport entre l'aire sous la courbe (AUC0-24) dans les lésions (AUClesion), le poumon non impliqué (AUClung) et le plasma (AUCplasma) pour le RIF et le KM dans les gros nodules nécrotiques caséeux
Délai: Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie, puis point final évalué à partir du moment de la chirurgie.
Dosage administré 24 heures à 2 heures avant la chirurgie, puis point final évalué à partir du moment de la chirurgie.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Collaborateurs

Korean Center for Disease Control and Prevention
International Tuberculosis Research Center
Novartis Institute for Tropical Medicine
Asian Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

29 décembre 2008

Achèvement primaire (Réel)

26 août 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

29 décembre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 décembre 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 décembre 2008

Première publication (Estimation)

1 janvier 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 décembre 2019

Dernière vérification

29 décembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 999909061
  • 09-I-N061

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Rechercher des essais similaires

Sponsors et collaborateurs

Les conditions médicales

Interventions en matière de drogue

CROs by country

CROs in Netherlands

Conditions

Maladies rares

Interventions en matière de drogue

Compléments alimentaires

Commanditaire / collaborateurs

Emplacements

3
S'abonner