Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Måling af anti-TB-lægemidler i lungevæv fra patienter, der skal opereres for at behandle tuberkulose

6. december 2019 opdateret af: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Farmakokinetik af standard første- og andenlinje-anti-TB-lægemidler i lungerne og læsioner hos forsøgspersoner valgt til resektionskirurgi

Denne undersøgelse, udført i fællesskab af forskere ved National Masan TB Hospital, Asan og Samsung Medical Centers i Seoul, Republikken Korea, og Yonsei University og NIH i USA, vil undersøge, hvorfor nogle patienter med tuberkulose (TB) udvikler sygdom det er sværere at behandle end de fleste tilfælde. TB er en infektion i lungen, som normalt kan behandles med succes med anti-TB medicin. Men nogle mennesker får en mere alvorlig form for sygdom (kaldet multi-lægemiddelresistent TB eller udstrakt lægemiddelresistent TB), som er meget vanskelig at behandle og måske ikke kan helbredes af den almindelige medicin, der er tilgængelig. Denne undersøgelse vil forsøge at finde ud af, om nogle af de almindelige TB-lægemidler kommer til det sted, hvor TB-bakterierne er. Det vil også se på, hvordan nuværende anti-TB-lægemidler kan bruges mere effektivt, og hvordan bedre lægemidler kan udvikles.

Personer på 20 år og ældre med svær at behandle tuberkulose, som har valgt at gennemgå kirurgisk fjernelse af en del af deres lunge på National Masan Tuberculosis Hospital, Masan, Asan Medical Center og Samsung Medical Center, kan være berettiget til dette studie.

Deltagerne gennemgår følgende procedurer:

  • Sygehistorie og fysisk undersøgelse, inklusive sputumprøve.
  • Blodprøver på forskellige tidspunkter under undersøgelsen.
  • Lægemiddeladministration. Forsøgspersoner får én dosis hver af fem almindelige TB-lægemidler rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, kanamycin og moxifloxacin, før de gennemgår en operation for at fjerne en del af deres lunge. Efter operationen vil noget af lungevævet og væsken omkring lungerne, der blev fjernet under operationen, blive undersøgt for at bestemme de områder, hvor TB-bakterierne lever, og analysere selve lungevævet.
  • Dynamisk MR-scanning (magnetisk resonansbilleddannelse). Denne type scanning bruger et magnetfelt og radiobølger til at producere billeder af lungen. Forsøgspersoner ligger meget stille på et bord inde i den cylindriske scanner med hovedet på en blød vugge og hænderne over hovedet. Der tages flere billeder i mindre end 5 minutter ad gangen.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Det tager 6 til 24 måneders intensiv kombinationsbehandling at helbrede tuberkulose (TB) med antibiotika, der har dokumenteret aktivitet in vitro. I modsætning hertil kan mange lungeinfektionssygdomme helbredes efter enkelt lægemiddelbehandling med lignende lægemidler i kun en til et par uger. Vi antager, at den usædvanlige kompleksitet af TB-læsioner og graden af ​​sekvestrering af TB-baciller i disse læsioner kan begrænse lægemidlernes adgang til deres virkningssted, hvilket fører til behandlingssvigt, lang behandlingsvarighed og fremkomsten af ​​lægemiddelresistens. For at teste hypotesen om, at lægemiddelmisfordeling i læsioner påvirker behandlingsvarighed og -svigt, foreslår vi at undersøge de læsionsspecifikke penetrationsegenskaber af 5 standard anti-TB-lægemidler i lungerne hos forsøgspersoner udvalgt til lungekirurgi. Undersøgelsen er designet til at forstå, hvilke læsionstyper der er sværest at trænge igennem. Dette aspekt af TB-lægemiddelfarmakokinetikken er i vid udstrækning blevet forsømt indtil videre, sandsynligvis på grund af manglen på tilstrækkelig teknologi og den begrænsede tilgængelighed af prøver af human TB-læsion. Femten patienter, der vælger lungeresektionskirurgi, vil blive bedt om at deltage i undersøgelsen. Patienter med samtykke vil modtage 4-5 første- og andenlinje-anti-TB-lægemidler samtidig på 1 ud af 5 forudbestemte tidspunkter før operationen. På resektionstidspunktet vil lægemiddelniveauer blive målt i plasma, i ikke-involveret lungevæv og i læsioner ved brug af standardanalysemetoder samt billeddiagnostisk massespektrometri (MS), hvor lægemiddelkoncentrationsgradienter kan visualiseres på tværs af vævssnit. Hovedformålet med denne undersøgelse er at bestemme faktiske koncentrationer og permeabilitetskoefficienter for de 5 undersøgelseslægemidler i forskellige læsionstyper, som er indeholdt i forsøgspersoner kirurgisk fjernet lungevæv. Dataanalyse vil også give den relative eksponering af hvert lægemiddel i plasma versus lungevæv og læsion. Hvis de er afgørende, kan resultaterne tages i betragtning ved valg af lægemiddeldoser og doseringsregimer. Derudover vil billeder genereret af standardbehandling (SOC) High Resolution Computed Tomography (HRCT) og Dynamic MRI for hvert individ give oplysninger om læsionsstruktur og anatomi, læsional blodgennemstrømning og mikrovaskulær funktion. Læsionsspecifikke korrelationer vil blive etableret mellem CT-radiologi og lægemiddelfarmakokinetik (PK) for at identificere, hvilke histopatologiske læsionstyper, der kan være særligt vanskelige at sterilisere, og for at evaluere den potentielle indvirkning af lægemiddelpenetration på behandlingsresultatet. Det langsigtede mål med denne undersøgelse er at identificere faktorerne bag dårlig gennemtrængning af læsioner, således at nye midler kan optimeres med bedre gennemtrængningsegenskaber til at målrette sværere at sterilisere læsionstyper.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

19

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Korea, Republikken
      • Busan, Korea, Republikken
        • Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
      • Seoul, Korea, Republikken
        • Asan Medical Center
      • Seoul, Korea, Republikken
        • National medical center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

20 år til 100 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

  • INKLUSIONSKRITERIER:

    1. Hanner og kvinder på 20 år og derover
    2. Udvalgt til lungeresektion på grund af anti-tuberkuløs behandlingssvigt, multiresistent sygdom eller anden grund bestemt af den behandlende læge
    3. Radiografisk tegn på tuberkuløs sygdom i lungerne
    4. Hvis du allerede er på et aminoglykosid, evne og vilje til at erstatte dette aminoglykosid med KM for den ene undersøgelsesdosis
    5. Vilje til at modtage MR-scanning og markør og Gadolinium-injektion
    6. Lyst til at have prøver opbevaret
    7. Evne og vilje til at give skriftligt eller mundtligt informeret samtykke

EXKLUSIONSKRITERIER:

  1. Forsøgspersoner under 20 år
  2. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide, ammer eller uvillige til at undgå graviditet (dvs. brug af passende prævention, herunder orale og subkutane implanterbare hormonelle præventionsmidler, kondomer, mellemgulv, intrauterin enhed (IUD) eller afholdenhed fra samleje) [Note : Potentielle kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest (urin) inden for 48 timer før studiestart.]
  3. Allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​de 5 undersøgelseslægemidler, ethvert aminoglykosid eller rifamycin (de allergiske over for fluorquinoloner vil ikke modtage MXF).
  4. Dem med svær gigt
  5. Svær klaustrofobi eller Gadolinium-overfølsomhed (tbc)

  6. Nyre-, lever-, auditiv og/eller vestibulær svækkelse.

    1. Serumkreatinin større end 2,0 mg/dL (nyre)
    2. Aspartataminotransferase (AST eller SGOT) større end 100 IE/L (LFT'er)
    3. Alaninaminotransferase (ALT eller SGPT) større end 100 IE/L (LFT'er)
    4. Total bilirubin større end 2,0 mg/dL (LFT'er)
  7. Brugen af ​​Rifampicin (RIF), Rifapentin eller Rifabutin inden for 30 dage før undersøgelsen
  8. HIV-infektion, bestemt ved en positiv HIV-test udført inden for de seneste 6 måneder

  9. Brugen af ​​et af følgende lægemidler inden for 30 dage før undersøgelsen:

    1. Systemisk cancer kemoterapi

    2. Systemiske kortikosteroider (kun oralt eller IV) med følgende

      undtagelser (dvs. følgende er IKKE udelukkelseskriterier): intranasale, topiske og inhalerede kortikosteroider, en kort kur (10 dage eller mindre) med kortikosteroider til en ikke-kronisk tilstand afsluttet mindst 2 uger før tilmelding til denne undersøgelse

    3. Andre systemiske IND-midler end Linezolid
    4. Antiretroviral medicin
    5. Vækstfaktorer
  10. Behovet for løbende behandling med warfarin, phenytoin, lithiumcholestrymin, levodopa, cimetidin, disulfiram, ergotderivater, fosphenytoin, carbamazepin, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, amiodaron eller phenobarbital er på én af disse medikamenter (hvis det er et potentielt emne) stoppet i henhold til standardbehandling, for at være berettiget til undersøgelsen skal lægemidlet være stoppet mindst én dag før modtagelse af undersøgelseslægemidlet. En længere udvaskningsperiode er ikke nødvendig.) Den eneste undtagelse fra dette er amiodaron; på grund af amiodarons lange halveringstid og potentiale for QT-forlængelse, bør det stoppes mindst 60 dage før modtagelse af undersøgelseslægemidler.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Andet
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Andet: 1
Dosering 2 timer før operation. -Rifampicin (RIF) vil blive doseret oralt ved 600 mg eller 50 mg til forsøgspersoner under 50 kg kropsvægt; -Isoniazid (INH) vil blive doseret oralt ved 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) vil blive doseret oralt ved 1,5 g; (MXF)floxacin vil blive doseret oralt ved 400 mg;-Kanamycin (KM) vil blive doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg til forsøgspersoner under 50 kg legemsvægt
Medicin: Rifampicin
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse afledt af Amycolatopsis rifamycinica. Det bruges mest i kombination til behandling af TB, mens andre sygdomsindikationer omfatter brucellose, spedalskhed, legionærsyge og problematiske lægemiddelresistente stafylokokkinfektioner. RIF hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i bakterieceller ved at binde dens beta-underenhed, hvilket forhindrer transkription til RNA. Dens MIC mod replikerende TB-baciller er 0,1 g/ml og dens minimale bakteriedræbende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml. Det er et af de sjældne anti-TB-lægemidler med en vis aktivitet mod ikke-replikerende celler.
Medicin: Isoniazid
Isoniazid (INH) er en første-line antituberkuløs medicin opdaget i 1952 og brugt til forebyggelse (alene) og behandling (i kombination) af tuberkulose. Isoniazid er et prodrug og skal aktiveres af en bakteriel katalase for at hæmme syntesen af ​​mykolsyrer i den mykobakterielle cellevæg. Som følge heraf er INH bakteriedræbende for hurtigt-delende mykobakterier med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv, hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller langsomt voksende.
Medicin: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat af nikotinamid, der kræver aktivering af det mycobakterielle enzym pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold, som menes at findes i makrofagernes fagolysosomale rum. Omdannelsesproduktet, pyrazinsyre, hæmmer fedtsyresyntetase I, som bakterien kræves for at syntetisere fedtsyrer, selvom dette har været omtvistet. Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-betingelser. Samlet set er dens virkningsmekanisme og årsager til god steriliseringsaktivitet in vivo dårligt forstået. Det er en del af kombinationen af ​​4 lægemidler, der anbefales af WHO til behandling af lægemiddelfølsom tuberkulose og er også inkluderet i de fleste econd-line regimer.
Medicin: Kanamycin
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum, der tilhører samme klasse af lægemidler som Streptomycin, et af de første lægemidler, der blev brugt til at behandle TB i 50'erne. Det dræber følsomme bakterier ved at binde sig til 30S ribosomale underenhed og forstyrre proteinsyntesen. Dens MIC og MBC mod MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL med et bemærkelsesværdigt lavt MBC/MIC-forhold. KM bruges dog kun til at behandle alvorlige bakterielle infektioner på grund af alvorlig nyretoksicitet og ototoksicitet. Der er ikke rapporteret om interaktion med andre lægemidlers metabolisme. Lægemidlet er godkendt af det koreanske ministerium for fødevare- og lægemiddelsikkerhed (MFDS), men ikke det amerikanske FDA til brug mod lunge-TB.
Medicin: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluoroquinolon-antibiotikum. Det hæmmer bakteriel topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essentielle enzymer, der spiller en afgørende rolle i replikationen og reparationen af ​​bakterielt DNA. Dets MIC, MBC og intracellulære aktivitet mod MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/mL med igen et lavt MBC/MIC-forhold.
Andet: 2
Dosering 4 timer før operation. -Rifampicin (RIF) vil blive doseret oralt ved 600 mg eller 50 mg til forsøgspersoner under 50 kg kropsvægt; -Isoniazid (INH) vil blive doseret oralt ved 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) vil blive doseret oralt ved 1,5 g; (MXF)floxacin vil blive doseret oralt ved 400 mg;-Kanamycin (KM) vil blive doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg til forsøgspersoner under 50 kg legemsvægt
Medicin: Rifampicin
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse afledt af Amycolatopsis rifamycinica. Det bruges mest i kombination til behandling af TB, mens andre sygdomsindikationer omfatter brucellose, spedalskhed, legionærsyge og problematiske lægemiddelresistente stafylokokkinfektioner. RIF hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i bakterieceller ved at binde dens beta-underenhed, hvilket forhindrer transkription til RNA. Dens MIC mod replikerende TB-baciller er 0,1 g/ml og dens minimale bakteriedræbende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml. Det er et af de sjældne anti-TB-lægemidler med en vis aktivitet mod ikke-replikerende celler.
Medicin: Isoniazid
Isoniazid (INH) er en første-line antituberkuløs medicin opdaget i 1952 og brugt til forebyggelse (alene) og behandling (i kombination) af tuberkulose. Isoniazid er et prodrug og skal aktiveres af en bakteriel katalase for at hæmme syntesen af ​​mykolsyrer i den mykobakterielle cellevæg. Som følge heraf er INH bakteriedræbende for hurtigt-delende mykobakterier med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv, hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller langsomt voksende.
Medicin: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat af nikotinamid, der kræver aktivering af det mycobakterielle enzym pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold, som menes at findes i makrofagernes fagolysosomale rum. Omdannelsesproduktet, pyrazinsyre, hæmmer fedtsyresyntetase I, som bakterien kræves for at syntetisere fedtsyrer, selvom dette har været omtvistet. Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-betingelser. Samlet set er dens virkningsmekanisme og årsager til god steriliseringsaktivitet in vivo dårligt forstået. Det er en del af kombinationen af ​​4 lægemidler, der anbefales af WHO til behandling af lægemiddelfølsom tuberkulose og er også inkluderet i de fleste econd-line regimer.
Medicin: Kanamycin
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum, der tilhører samme klasse af lægemidler som Streptomycin, et af de første lægemidler, der blev brugt til at behandle TB i 50'erne. Det dræber følsomme bakterier ved at binde sig til 30S ribosomale underenhed og forstyrre proteinsyntesen. Dens MIC og MBC mod MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL med et bemærkelsesværdigt lavt MBC/MIC-forhold. KM bruges dog kun til at behandle alvorlige bakterielle infektioner på grund af alvorlig nyretoksicitet og ototoksicitet. Der er ikke rapporteret om interaktion med andre lægemidlers metabolisme. Lægemidlet er godkendt af det koreanske ministerium for fødevare- og lægemiddelsikkerhed (MFDS), men ikke det amerikanske FDA til brug mod lunge-TB.
Medicin: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluoroquinolon-antibiotikum. Det hæmmer bakteriel topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essentielle enzymer, der spiller en afgørende rolle i replikationen og reparationen af ​​bakterielt DNA. Dets MIC, MBC og intracellulære aktivitet mod MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/mL med igen et lavt MBC/MIC-forhold.
Andet: 3
Dosering 8 timer før operation. -Rifampicin (RIF) vil blive doseret oralt ved 600 mg eller 50 mg til forsøgspersoner under 50 kg kropsvægt; -Isoniazid (INH) vil blive doseret oralt ved 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) vil blive doseret oralt ved 1,5 g; (MXF)floxacin vil blive doseret oralt ved 400 mg;-Kanamycin (KM) vil blive doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg til forsøgspersoner under 50 kg legemsvægt
Medicin: Rifampicin
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse afledt af Amycolatopsis rifamycinica. Det bruges mest i kombination til behandling af TB, mens andre sygdomsindikationer omfatter brucellose, spedalskhed, legionærsyge og problematiske lægemiddelresistente stafylokokkinfektioner. RIF hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i bakterieceller ved at binde dens beta-underenhed, hvilket forhindrer transkription til RNA. Dens MIC mod replikerende TB-baciller er 0,1 g/ml og dens minimale bakteriedræbende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml. Det er et af de sjældne anti-TB-lægemidler med en vis aktivitet mod ikke-replikerende celler.
Medicin: Isoniazid
Isoniazid (INH) er en første-line antituberkuløs medicin opdaget i 1952 og brugt til forebyggelse (alene) og behandling (i kombination) af tuberkulose. Isoniazid er et prodrug og skal aktiveres af en bakteriel katalase for at hæmme syntesen af ​​mykolsyrer i den mykobakterielle cellevæg. Som følge heraf er INH bakteriedræbende for hurtigt-delende mykobakterier med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv, hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller langsomt voksende.
Medicin: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat af nikotinamid, der kræver aktivering af det mycobakterielle enzym pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold, som menes at findes i makrofagernes fagolysosomale rum. Omdannelsesproduktet, pyrazinsyre, hæmmer fedtsyresyntetase I, som bakterien kræves for at syntetisere fedtsyrer, selvom dette har været omtvistet. Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-betingelser. Samlet set er dens virkningsmekanisme og årsager til god steriliseringsaktivitet in vivo dårligt forstået. Det er en del af kombinationen af ​​4 lægemidler, der anbefales af WHO til behandling af lægemiddelfølsom tuberkulose og er også inkluderet i de fleste econd-line regimer.
Medicin: Kanamycin
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum, der tilhører samme klasse af lægemidler som Streptomycin, et af de første lægemidler, der blev brugt til at behandle TB i 50'erne. Det dræber følsomme bakterier ved at binde sig til 30S ribosomale underenhed og forstyrre proteinsyntesen. Dens MIC og MBC mod MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL med et bemærkelsesværdigt lavt MBC/MIC-forhold. KM bruges dog kun til at behandle alvorlige bakterielle infektioner på grund af alvorlig nyretoksicitet og ototoksicitet. Der er ikke rapporteret om interaktion med andre lægemidlers metabolisme. Lægemidlet er godkendt af det koreanske ministerium for fødevare- og lægemiddelsikkerhed (MFDS), men ikke det amerikanske FDA til brug mod lunge-TB.
Medicin: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluoroquinolon-antibiotikum. Det hæmmer bakteriel topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essentielle enzymer, der spiller en afgørende rolle i replikationen og reparationen af ​​bakterielt DNA. Dets MIC, MBC og intracellulære aktivitet mod MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/mL med igen et lavt MBC/MIC-forhold.
Andet: 4
Dosering 12 timer før operation. -Rifampicin (RIF) vil blive doseret oralt ved 600 mg eller 50 mg til forsøgspersoner under 50 kg kropsvægt; -Isoniazid (INH) vil blive doseret oralt ved 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) vil blive doseret oralt ved 1,5 g; (MXF)floxacin vil blive doseret oralt ved 400 mg;-Kanamycin (KM) vil blive doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg til forsøgspersoner under 50 kg legemsvægt
Medicin: Rifampicin
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse afledt af Amycolatopsis rifamycinica. Det bruges mest i kombination til behandling af TB, mens andre sygdomsindikationer omfatter brucellose, spedalskhed, legionærsyge og problematiske lægemiddelresistente stafylokokkinfektioner. RIF hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i bakterieceller ved at binde dens beta-underenhed, hvilket forhindrer transkription til RNA. Dens MIC mod replikerende TB-baciller er 0,1 g/ml og dens minimale bakteriedræbende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml. Det er et af de sjældne anti-TB-lægemidler med en vis aktivitet mod ikke-replikerende celler.
Medicin: Isoniazid
Isoniazid (INH) er en første-line antituberkuløs medicin opdaget i 1952 og brugt til forebyggelse (alene) og behandling (i kombination) af tuberkulose. Isoniazid er et prodrug og skal aktiveres af en bakteriel katalase for at hæmme syntesen af ​​mykolsyrer i den mykobakterielle cellevæg. Som følge heraf er INH bakteriedræbende for hurtigt-delende mykobakterier med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv, hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller langsomt voksende.
Medicin: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat af nikotinamid, der kræver aktivering af det mycobakterielle enzym pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold, som menes at findes i makrofagernes fagolysosomale rum. Omdannelsesproduktet, pyrazinsyre, hæmmer fedtsyresyntetase I, som bakterien kræves for at syntetisere fedtsyrer, selvom dette har været omtvistet. Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-betingelser. Samlet set er dens virkningsmekanisme og årsager til god steriliseringsaktivitet in vivo dårligt forstået. Det er en del af kombinationen af ​​4 lægemidler, der anbefales af WHO til behandling af lægemiddelfølsom tuberkulose og er også inkluderet i de fleste econd-line regimer.
Medicin: Kanamycin
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum, der tilhører samme klasse af lægemidler som Streptomycin, et af de første lægemidler, der blev brugt til at behandle TB i 50'erne. Det dræber følsomme bakterier ved at binde sig til 30S ribosomale underenhed og forstyrre proteinsyntesen. Dens MIC og MBC mod MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL med et bemærkelsesværdigt lavt MBC/MIC-forhold. KM bruges dog kun til at behandle alvorlige bakterielle infektioner på grund af alvorlig nyretoksicitet og ototoksicitet. Der er ikke rapporteret om interaktion med andre lægemidlers metabolisme. Lægemidlet er godkendt af det koreanske ministerium for fødevare- og lægemiddelsikkerhed (MFDS), men ikke det amerikanske FDA til brug mod lunge-TB.
Medicin: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluoroquinolon-antibiotikum. Det hæmmer bakteriel topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essentielle enzymer, der spiller en afgørende rolle i replikationen og reparationen af ​​bakterielt DNA. Dets MIC, MBC og intracellulære aktivitet mod MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/mL med igen et lavt MBC/MIC-forhold.
Andet: 5
Dosering 24 timer før operationen. -Rifampicin (RIF) vil blive doseret oralt ved 600 mg eller 50 mg til forsøgspersoner under 50 kg kropsvægt; -Isoniazid (INH) vil blive doseret oralt ved 300 mg; -Pyrazinamid (PZA) vil blive doseret oralt ved 1,5 g; (MXF)floxacin vil blive doseret oralt ved 400 mg;-Kanamycin (KM) vil blive doseret intramuskulært ved 1 g eller 750 mg til forsøgspersoner under 50 kg legemsvægt
Medicin: Rifampicin
Rifampicin eller rifampin (RIF) er en semisyntetisk forbindelse afledt af Amycolatopsis rifamycinica. Det bruges mest i kombination til behandling af TB, mens andre sygdomsindikationer omfatter brucellose, spedalskhed, legionærsyge og problematiske lægemiddelresistente stafylokokkinfektioner. RIF hæmmer DNA-afhængig RNA-polymerase i bakterieceller ved at binde dens beta-underenhed, hvilket forhindrer transkription til RNA. Dens MIC mod replikerende TB-baciller er 0,1 g/ml og dens minimale bakteriedræbende aktivitet (MBC) er 0,5 g/ml. Det er et af de sjældne anti-TB-lægemidler med en vis aktivitet mod ikke-replikerende celler.
Medicin: Isoniazid
Isoniazid (INH) er en første-line antituberkuløs medicin opdaget i 1952 og brugt til forebyggelse (alene) og behandling (i kombination) af tuberkulose. Isoniazid er et prodrug og skal aktiveres af en bakteriel katalase for at hæmme syntesen af ​​mykolsyrer i den mykobakterielle cellevæg. Som følge heraf er INH bakteriedræbende for hurtigt-delende mykobakterier med en MIC på 0,05 g/ml og en MBC på 1 g/ml, men er inaktiv, hvis mykobakterien er ikke-replikerende eller langsomt voksende.
Medicin: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) er et syntetisk derivat af nikotinamid, der kræver aktivering af det mycobakterielle enzym pyrazinamidase, kun aktivt under sure forhold, som menes at findes i makrofagernes fagolysosomale rum. Omdannelsesproduktet, pyrazinsyre, hæmmer fedtsyresyntetase I, som bakterien kræves for at syntetisere fedtsyrer, selvom dette har været omtvistet. Den har en MIC på 6 g/ml og er ikke cidal under in vitro-betingelser. Samlet set er dens virkningsmekanisme og årsager til god steriliseringsaktivitet in vivo dårligt forstået. Det er en del af kombinationen af ​​4 lægemidler, der anbefales af WHO til behandling af lægemiddelfølsom tuberkulose og er også inkluderet i de fleste econd-line regimer.
Medicin: Kanamycin
Kanamycin (KM) er et aminoglykosid-antibiotikum, der tilhører samme klasse af lægemidler som Streptomycin, et af de første lægemidler, der blev brugt til at behandle TB i 50'erne. Det dræber følsomme bakterier ved at binde sig til 30S ribosomale underenhed og forstyrre proteinsyntesen. Dens MIC og MBC mod MTB er henholdsvis 2 og 6 g/mL med et bemærkelsesværdigt lavt MBC/MIC-forhold. KM bruges dog kun til at behandle alvorlige bakterielle infektioner på grund af alvorlig nyretoksicitet og ototoksicitet. Der er ikke rapporteret om interaktion med andre lægemidlers metabolisme. Lægemidlet er godkendt af det koreanske ministerium for fødevare- og lægemiddelsikkerhed (MFDS), men ikke det amerikanske FDA til brug mod lunge-TB.
Medicin: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) er et syntetisk fluoroquinolon-antibiotikum. Det hæmmer bakteriel topoisomerase II (DNA-gyrase) og topoisomerase IV, som er essentielle enzymer, der spiller en afgørende rolle i replikationen og reparationen af ​​bakterielt DNA. Dets MIC, MBC og intracellulære aktivitet mod MTB er henholdsvis 0,5, 2 og 1 g/mL med igen et lavt MBC/MIC-forhold.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Sammenligning mellem de relative permeabilitetskoefficienter for RIF og KM i patologisk definerede store kaseøse nekrotiske knuder.
Tidsramme: Dosering givet 24 timer - 2 timer før operationen
Dosering givet 24 timer - 2 timer før operationen

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Sammenligningen mellem de relative permeabilitetskoefficienter for RIF, KM, INH, PZA og MXF i kaseøse nekrotiske knuder versus åbne hulrum
Tidsramme: Dosering givet 24 timer -2 timer før operationen, hvorefter endpoint vurderet fra operationstidspunktet.
Dosering givet 24 timer -2 timer før operationen, hvorefter endpoint vurderet fra operationstidspunktet.
Sammenligningen mellem de absolutte permeabilitetskoefficienter for hvert af de fem lægemidler i uinvolverede lunger og i lukkede nekrotiske læsioner
Tidsramme: Dosering givet 24 timer -2 timer før operationen, hvorefter endpoint vurderet fra operationstidspunktet.
Dosering givet 24 timer -2 timer før operationen, hvorefter endpoint vurderet fra operationstidspunktet.
Sammenligningen mellem eksponeringsforholdet eller forholdet mellem Area Under the Curve (AUC0-24) i læsioner (AUClesion), uinvolveret lunge (AUClung) og plasma (AUCplasma) for RIF og KM i store kaseøse nekrotiske knuder
Tidsramme: Dosering givet 24 timer -2 timer før operationen, hvorefter endpoint vurderet fra operationstidspunktet.
Dosering givet 24 timer -2 timer før operationen, hvorefter endpoint vurderet fra operationstidspunktet.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Samarbejdspartnere

Korean Center for Disease Control and Prevention
International Tuberculosis Research Center
Novartis Institute for Tropical Medicine
Asian Medical Center

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

29. december 2008

Primær færdiggørelse (Faktiske)

26. august 2014

Studieafslutning (Faktiske)

29. december 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

31. december 2008

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

31. december 2008

Først opslået (Skøn)

1. januar 2009

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

9. december 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

6. december 2019

Sidst verificeret

29. december 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 999909061
  • 09-I-N061

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Tuberkulose

Kliniske forsøg med Rifampicin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Saint Lucia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner